Nouveaux anti-thrombotiques staff du service d’Anesthésie-Réanimation 1 er Février 2011 Envel Jaouën DAR CHI Poissy -

1. Nouveaux anti-thrombotiques staff du service d’Anesthésie-Réanimation1er Février 2011Envel JaouënDAR CHI Poissy - Saint Germain en Laye

2. Nouveaux anti-thrombotiques • 1916 HNF découverte McLean Howell • 1939 HNF début utilisation en prophylaxie en orthopédie • 1948 Warfarine mise au point • 1954 Warfarine commercialisation • 1976 HBPM début de mise au point (75 Kakkar VV Lancet) • 2002 Fondaparinux • 2003-2006 Ximelagatran Exanta • 2009 AMM européen pour Dabigatran et Rivaroxaban

3. Nouveaux anti-thrombotiques • Les AVK sont aujourd’hui responsables chaque année en France de 17000 hospitalisations et de près de 4000 morts (chiffres confirmés par l’AFSSAPS) patients sélectionnés et motivés sont dans 40% du temps hors zone thérapeutique Étude SACRE 2002 portant sur 1279 PTH, Réviparine 4200 U aXa vs AVK (acénocoumarol dose ajustée INR 2-3) suivi 6 semaines supériorité de l’HBPM meilleure préventions 2,3% ETE symptomatiques / 3,3% groupe AVK meilleure tolérance 1,4% hémorragies majeures / 5,5% groupe AVK • Les HBPM utilisées depuis plus de 20 ans efficaces en préventif comme en curatif n’en demeurent pas moins injectables, non synthétiques, difficilement antagonisables, d’élimination rénale, et non dénuées d’effets secondaires dont la TIH( <1/1OOO contre >1/% pour l’HNF) justifiant la surveillance plaquettaire

4. Nouveaux anti-thrombotiques L’alternative paraît nécessaire L’anticoagulant idéal serait • Prévisible • Stable • Sans monitorage • Sans interaction médicamenteuse ou alimentaire et aurait une bonne tolérance hémorragique, hépatique et cardiaque

5. Nouveaux anti-thrombotiques • les anesthésistes se situent à un croisement dangereux • Initiateurs de traitements prophylactiques en association avec les chirurgiens en post-opératoire , de traitement thérapeutiques, moduleurs de traitements au long en cours en pré-opératoire, ou jongleurs en chirurgie d’urgence notamment avec les patients suivis en cardiologie parfois polytraités • C’est dire l’intérêt qu’ils portent aux nouvelles molécules surtout si elles ont un développement cardiologique.

6. Evaluation du risque TE après prophylaxie en 2010 • Etude FOTO (2007) à 3 mois de PTH ou PTG 1,8% ETE PTH 1,3% , PTG 2,8% , 0,2% EP non fatales taux de saignement 1,4% • Etude ESCORTE (2005) à 3 mois de fracture du col 1,34% ETE 2,2% EP non fatales et 0,04% EP fatales • Etude hôpitaux belges : la qualité de la thromboprophylaxie est un facteur de risque de MTEV et de mortalité • Registre GLORY (2007) réalité d’une MTEV prolongée 5ortho) • Etude PROTHEGE (2010)intérêt d’un thromboprophylaxie prolongée en prévention des ETE. • Difficulté de l’évaluation de nouvelles molécules vu le niveau du risque • Intérêt de la prévention en fonction de référentiels existants, pourvu que le type de chirurgie soit identifiable (bon exemple, l’orthopédie)

7. Niveaux de risque patient, chirurgical et global. L’exemple de la chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations SFAR-HAS 2005 BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

8. La chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations de l’ACCP 2008 BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ; HNF : héparine non fractionnée sous-cutanée ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

9. Approches possibles de la cascade de la coagulation Initiation FT VIIa X IX Direct Rivaroxaban IXa Xa Propagation Prothrombine II Directs Dabigatran Lépirudine/Refludan Désirudine/Revasc AT III IIa Thrombine Facteur Inactif Indirects Fondaparinux idrabiotaparinux HBPMs et HNF Facteur Actif Fibrinogène Fibrine Transformation Formation thrombus Catalyse AT III = Antithrombine III

10. Nouveaux anti-thrombotiques Pentasaccharides • Fondaparinux Arixtra molécule puissante obtenue par synthèse chimique, fixation réversible sur facteur Xa, interrompt la cascade de la coagulation et la génération de thrombine n’a pas atteint ses objectifs car très/trop puissante , mais a montré son efficacité en thérapeutique avec les études Matisse (TVP et EP) et à doses faible (2,5 mg) efficacité dans le syndrome coronaire aigu (OASIS). Malgré les excellentes études de recherche de dose (2,5 mg en préventif) un nouveau dosage à 1,5 mg est mis sur le marché . Pas d’antidote, le F VII (Novoseven) est proposé, datas limités. • Idraparinux ½ vie de 120h contre 17h pour le fondaparinux, une injection/semaine études Van Gogh en thérapeutique (efficacité comparable sur les TVP, mais plus de récidives d’EP, plus d’hémorragies majeures sur les traitements au long cours excès d’hémorragies sur l’essai Amadeus(ACFA) .Datas démontrant un steady state à 35 semaines et une demi vie de 66 jours. Effets anticoagulants 6 mois après arrêt du traitement L’ajout de biotine à la molécule permettrait de la neutraliser avec son antidote l’Avidine mais au prix d’un allongement de la ½ vie … arrêt du programme de recherche en décembre 2009

11. RELATION DOSE-EFFET DU FONDAPARINUX APRES PTHétude Penthatlon (1996-1997)

12. Nouveaux anticoagulants oraux Dabigatran etexilate Pradaxa® Antithrombine directe Rivaroxaban Xarelto® Anti X direct

13. Drug and diatary interactions of the new and emerging oral anticoagulants J.M.Walenga, C.Adiguzel I.J. of clinical practice 2010;64:835-838

15. Dabigatran etexilate

16. Rivaroxaban

17. Développement des nouvelles molécules Dabigatran RELY (2009) Essai contre la Warfarine sur la FA Prévention des AVC et embolies sytémiques 118000 patients durée traitement 2 ans Non infériorité pour la dose de 110 mg Supériorité pour la dose de 150 mg Hémorragie équivalente (moindre dans le groupe 110 mg) Indication acceptée par la FDA

18. Développement des nouvelles molécules Dabigatran Re-Cover 2539 patients Non infériorité Vs Warfarine sur les traitements des TVP Critères requis Diminution du risque hémorragique Traitement débuté après une semaine de traitement parentéral Pas de toxicité hépatique retrouvée dans les deux études de développement ni dans les études princeps seule une incidence plus élevée de dyspepsie est significative

19. Dabigatran etexilate

20. Développement des nouvelles molécules Rivaroxaban Rocket AF (AHA 2010) Prévention des AVC et embolies sytémiques /FA Rivaroxaban 20 mg Vs warfarine à dose ajustée 14000 patients Non infériorité: critères requis Moins d’HIC et d’hémorragies fatales Commentaires : supériorité par rapport au groupe 150 mg de Rely (plus d’IDM dans Rely…..)

21. Développement des nouvelles molécules +25 IDM dans chaque groupe / 6000 patients Number Needed to Harm 250 Number Needed to Treat 188 (pour éliminer un AVC hémorragique) M.M.Samama GITA 2010

23. Développement des nouvelles molécules Rivaroxaban Einstein et Einstein extension Étude de non infériorité sur 3,6 ou 12 mois, 3449 patients Traitement TVP aigue symptomatique Rivaroxaban 15 mg x 2 seul Vs enoxaparine + relai AVK Critères de non infériorité acquis Hémorragies équivalentes (8,1 %) Extension de 12 mois effectuée en parallèle 1196 patients Rivaroxaban Vs placebo Supériorité contre placebo dans la récidive de TVP 0,7 % d’hémorragies majeures non mortelles

24. Développement des nouvelles molécules Rivaroxaban étude Magellan en cours

25. Molécule en cours de développement Apixaban Anti X Biodisponibilité 52% , ½ vie 12h, mêmes interactions que Rivaroxaban Étude Advance 1 Athroplastie de hanche , critères de non infériorité non retrouvés (trop peu d’ETE pour être significatif ) Efficacité équivalente avec dose US (30 x 2) de Enoxaparine Advance 2 efficacité supérieure contre dose européenne À suivre….

27. Nouveaux anti-thrombotiques au CHIPS • Décision du COMEDIMS CHIPSG 22 Octobre 2009 • Adoption de » justesse »du principe d’une mise à disposition des deux nouveaux anticoagulants Xarelto et Pradaxa avec une AMM limitée à deux interventions d’orthopédie programmée . • Ceci en raison de l’absence d’amélioration prévisible des résultats par rapport à la grande efficacité des traitements existants (HBPM, Fondaparinux) • Intérêt de la voie orale mais risque de non observance, d’utilisation hors AMM (data sur hémorragie après laminectomie) • Pas d’antagoniste spécifique • AMM données à des molécules puissantes sans possibilité d’évaluation de l’activité (pas de tests spécifiques) • Développement probable important du fait des étude cardiologiques du dabigatran (Rely) évalué à vingt fois la prescription en orthopédie • Utilisation encadrée : Mise à disposition à la pharmacie du CHIPSG , qui devrait être accompagnée d’une protocolisation écrite et d’une information spécifiques des anesthésistes et des orthopédistes

28. Nouveaux anti-thrombotiques Absence de tests spécifiques • Risques hémorragiques du dabigatran évalués à 2% (dose de 110 mg/j X2) et 1,3% (dose de 150 mg/j ) après PTH • Risque hémorragique globale du Rivaroxaban évalué à < 1% • Les tests traditionnels TP,TCA, activité anti Xa peuvent attester de la présence de l’anticoagulant, mais aucun n’est validé comme une mesure quantitative de son activité • Les développement de tests spécifiques sont en cours et sont nécessaires Managing bleeding in anticoagulates patients with a focus on novel therapeutic agents M.A.Crowther, T.E.Warkentin Journal of Thrombosis and haemaostasis 2009; 7 (suppl.1):107-10

29. Nouveaux anti-thrombotiques Management des hémorragies dues aux nouveaux anticoagulants • Pas d’essai thérapeutique envisageable en double insu, randomisé • Même les case reports manquent • Avis d’experts faibles basés sur la théorie ou l’anecdote • Arrêt agent causal, transfert USC, intervenir sur le foyer hémorragique: chirurgien, endoscopiste, radiologue • En dehors d’une coagulopathie de dilution il n’y a pas d’évidence en faveur des transfusions de dérivés sanguins, l’allongement du TP et du TCA sont dus à une inhibition de la coagulation et non à un déficit en facteurs. La Pca réduit le saignement sous Dabigatran dans des études animales • Le facteur VII recombinant est proposé comme réponse aux hémorragies dues à différents anticoagulants (génération de thrombine sans facteur tissulaire)le F VIIa antagonise l’anticoagulation du Dabigatran chez le volontaire sain, pas de data sur les hémorragies, effets thrombotiques à considérer. • Pas d’essai du DDAVP ni des antifibinolytiques • Dialyse et hémofiltration ont été utilisée dans les surdosages en anticoagulants notamment les hirudines. • Pas d’essai de bonne qualité, le Dabigatran est dialysable

30. Nouveaux anti-thrombotiques …on ne maitrise pas le produit, on connait mal sa durée d’action , les interactions thérapeutiques, son métabolisme, son index thérapeutique, on n’a le plus souvent pas encore été confronté à des effets secondaires, on ne sait pas comment le surveiller, et on s’aventure donc dans l’inconnu… C.M. Samama, N. Rosencher Ann. Fr Anesth Reanim (2009) doi:10.1016/j .annfar.2009.08.005

31. Le Marché

33. Nouveaux anticoagulants

34. Nouveaux anti-coagulants Janvier 2011 • Cochin (Nadia Rosencher) • Recul 18 mois • Pas de complication hémorragique • Mais utilisation systématique d’un protocole péri-opératoire • Exacyl per-op puis 1g toutes les 4h • Passage presque complet aux AC per-os • Rôle de plus en plus important du Xarelto • Pradaxa réservé au patients plus fragiles, • quasi abandon du dosage 220 mg • Sauf diabétiques et coronariens non stentés (Arixtra 2,5 mg) • Sauf association avec Plavix ou relai prévu AVK (Lovenox) • Sauf NVPO (Lovenox 40) • Et à partir de J1, en post-op à J0 Lovenox pour tous, le soir de • l’ intervention, l’AC 24 h plus tard .

36. Rivaroxaban dans les anesthésies rachidiennes et les blocs profonds Spahn et coll. Groupe experts « rivaroxaban et anesthésiologie » www.sgar-ssar.ch

37. Nouveaux anti-thrombotiques conclusions actuelles… • Molécules innovantes • Phase d’observation nécessaire (développement cardio, effets hémorragiques éventuels) • Utilisation encadrée (CHIPSG) • Indication différente des deux molécules (Cochin) • Études comparatives entre les deux produits • Mise au point de tests spécifiques (en cours) • Absence d’antidotes • Absence de thérapeutiques avérées des complications hémorragiques