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  1. Cáncer de colon Dr. Patricio Servienti

  2. Introducción • 2da causa de muerte por cáncer • 2012 143470 casos nuevos, 41690 muertes en USA • 3er cáncer en hombre y mujer • 72% colon 28% recto • Riesgo de diagnóstico 5,9% H, 5,5%M • 10% de la mortalidad por cáncer en USA

  3. Epidemiología • Sexo: incidencia y mortalidad levemente superior en hombres • Edad: 90% en mayores de 50 años • Mayor incidencia en regiones industrializadas • La poblaciones que emigran asumen la incidencia de la región a la que llegan

  4. National Cancer Database. Colorectal Cancer: Stage at Diagnosis Stage 0 Stage IV 7% 19% Stage I 24% Stage III 25% Stage II 25%

  5. Sobrevida a 5 años por estadio al diagnóstico

  6. Etiología y factores de riesgo • Factores ambientales • Países desarrollados vs. Asia, Africa y Sudamérica. • Tabaquismo e ingesta de alcohol • Dieta • Dietas ricas en grasas y colesterol • Obesidad e ingesta calórica • Ingesta de carne roja y grasas saturadas • Consumo de fibra, vegetales y frutas

  7. Actividad física • Enfermedad inflamatoria intestinal • Pólipos adenomatosos • <1 cm mínima chance • > 2 cm 40% de chance de malignización • Radioterapia pelviana • Historia familiar y factores genéticos • FAP 70-95%

  8. Clínica • Estadios iniciales • Asintomáticos • Dolor abdominal leve o molestias vagas • Mínimos cambios evacuatorios • Sangrado eventual • Colon izquierdo • Constipación-diarrea • Dolor abdominal • Síntomas obstructivos • Colon derecho • Dolor abdominal vago • Anemia, pérdida de peso, astenia

  9. Estudio diagnóstico • Colonoscopia y biopsia • Hemograma • Hepatograma y función renal • CEA • Ecoendoscopia rectal • TAC torax, abdomen y pelvis • RMN pelvis • PET scan NO rutinario

  10. Imágenes endoscópicas de cáncer de colon

  11. Colon por enema

  12. TAC abdomen

  13. Uso de marcadores: CEA • No esta elevado en todos los pacientes • Pre y postquirúrgico • Tumor residual? • Aumento seriado: recurrencia? • Reevaluación con TAC, PET, laparoscopia

  14. Indicaciones de PET scan • Aumento sucesivo de CEA con imágenes convencionales negativas • Detección de mts extrahepáticas previa a cirugía de mts hepáticas • Diferenciar recidiva local vs. cambios inflamatorios postquirúrgicos o actínicos • Control de respuesta a tratamiento neoadyuvante • Control de respuesta a tratamiento de mts hepáticas (quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, etc)

  15. PET scan: recidiva ca. colon

  16. PET scan: recidiva ca. colon

  17. Patología • Adenocarcinomas 90 a 95% • Adenocarcinoma Mucinoso 10%. Tendencia a diseminación peritoneal • Carcinoma en anillo de sello 1%. • Otros: • Carcinoma escamoso • Células pequeñas • Carcinoides • Adenoescamosos • Carcinoma indiferenciado

  18. Biología del cáncer colorectal • Consecuencia de acumulación progresiva de alteraciones genéticas que llevan a la transformación y progresión de célula normal a tumoral • Claves: • Activación de oncogenes • Inactivación de genes supresores • Se requieren mutaciones en 4-5 genes • Acumulación de mutaciones más que el orden en que se producen es el evento crítico

  19. Diseminación • Tendencia a invasión local por crecimiento cirucunferencial • Diseminación linfática, hematógena, transperitoneal. • Metástasis hepática, pulmonar con mayor frecuencia. • Otros sitios: hueso, riñón, suprarrenal y cerebro

  20. Estadificación: tumor primario

  21. Estadificación: ganglios regionales

  22. Estadificación: Metástasis a distancia

  23. Enfermedad resecable

  24. Tratamiento de enfermedad localizada • Cirugía • Segmento intestinal, mesenterio adyacente y linfáticos • Se recomienda un mínimo de 12 ganglios • Laparoscopia • Establecido como método aceptable • Menor estadía hospitalaria, ileo postCx, tiempo a la recuperación, incidencia de hernias. • Mayor costo, tiempo quirúrgico, y dificultad técnica • Radioterapia • Sí, en recto por recidiva local

  25. Tratamiento adyuvante • 75% resecables. 50% mueren por CRC • Tratamiento adyuvante claramente beneficioso en estadio III • En estadio II beneficio incierto. Valorar: • Número de ganglios • Expectativa de vida • Comorbilidades • Factores pronósticos • T4 • Perforación u obstrucción • Invasión linfovascular perivascular • Tumores poco diferenciados

  26. Esquemas de tratamiento adyuvante • 5fu/leucovorina • Capecitabine • FLOX • FOLFOX Irinotecan, cetuximab, bevacizumab sin beneficio

  27. Supervivencia global en el CáncerColorrectalmetastásico Median OS 30 20 10 0 Time (months) BSC 5-FU Irinotecan1 Capecitabine2 Oxaliplatin3 1980s 1990s 2000s 2010 Bevacizumab4 Cetuximab5,6 Panitumumab7 Aflibercept8 Regorafenib9* 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012

  28. Agentesdisponiblespara el tratamiento del CCRm 5-FU Capecitabine Irinotecan Oxaliplatin Bevacizumab Cetuximab Regorafenib Aflibercept Panitumumab

  29. La SV aumenta con el número de agentesutilizados First-line therapy Infusional5-FU/LV+ irinotecan Infusional5-FU/LV+ oxaliplatin Bolus 5-FU/LV+ irinotecan Irinotecan+ oxaliplatin Bolus 5-FU/LV LV5FU2 22 21 20 19 18 17 Median OS (months) p=0.0001 16 15 14 13 12 0 10 20 30 40 50 60 70 80 FOLFOXIRI CAIRO Patients with 3 drugs (%) 2007 OS (months) = 13.2 + (3 drugs % x 0.1), R2=0.85 Adapted from Grothey & Sargent. JCO 2005

  30. ... Pero el aumento de lasopciones ha incrementado la complejidad de la decisión del tratamiento Opciones de quimioterapia Opciones de terapia dirigida 1ra linea Triplete Doblete 5-FU Bevacizumab1–8 Anti EGFR9–11* 2da linea Doblete Irinotecan Bevacizumab6,12 Aflibercept13 Anti EGFR14* 3ra linea Doblete Irinotecan Regorafenib15 Anti EGFR monoterapia16,17* 4ta linea Regorafenib15 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Guan, et al. Chin J Cancer 2011; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010 5.Cunningham, et al. ASCO GI 2013; 6. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013; 7. Masi, et al. ESMO 2012; 8. Koopman, et al. ASCO 2013 9. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 10. Heinemann, et al. ASCO 2013; 11. Douillard, et al. NEJM 2013; 12. Giantonio, et al. JCO 2007 13. Van Cutsem, et al. JCO 2012; 14. Peeters, et al. JCO 2010; 15. Grothey, et al. Lancet2012; 16. Karapetis, et al. NEJM 200817. Amado, et al. JCO 2008; 18.Douillard, et al. NEJM 2013; 19. Schwartzberg, et al. ASCO 2013 *KRAS WT mCRC

  31. Personalización del tratamiento

  32. ESMO: objetivo según paciente y características tumorales Características Objetivo 10-15% Intento curativo 75-90% Paliación

  33. ESMO: objetivo según paciente y características tumorales TRATAMIENTO INTENSO Características 10% Objetivo Maximizar sobrevida, mantener calidad de vida

  34. VEGF and EGFR Signalling are Distinct and Actionable Therapeutic Targets in mCRC Anti-EGFR Cetuximab Panitumumab EGFTGF-HB-EGFEpiregulin Anti-VEGF Bevacizumab Aflibercept HGF Anti–c-MET under development VEGF PlGF, VEGFB Anti-VEGFR Regorafenib c-MET EGFR VEGFR PI3K RAS RAS Normoxia Downstream inhibitors of PI3K pathway under development Src PIP2 PIP3 RAF HIF-1α pVHL Downstream inhibitors of MAPK/ERK pathway under development PTEN MEK Akt mTOR Rictor ERK Hypoxia mTOR Raptor Proliferation Survival Transformation p70s6k Currently actionable targets Transcription of growth factor genes HB-EGF, heparin-binding epidermal growth factor; HIF, hypoxia-inducible factor; MAPK, mitogen-activated protein kinase; mTOR, mammalian target of rapamycin; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; PIGF, phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein; PTEN, phosphatase and tensin homolog; pVHL, Von Hippel-Lindau tumour suppressor; TGF, transforming growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor. Adapted from Siena. 2009. 38

  35. Estructura de EGFr TK Dominio Extracelular Dominio transmembrana Dominio intracelular

  36. TK TK PTEN EGFR signal transduction in tumour cells PI3-K GRB2 pY pY SOS pY RAS RAF STAT3 AKT MEK Gene transcription MAPK G1 M S Survival(anti-apoptosis) Proliferation/maturation G2 Chemotherapy /radiotherapyresistance Metastasis Angiogenesis

  37. SISTEMA PI3K-Akt Activa cascasda Anti apoptosis Pro sobrevida Cascadas intracelulares • SISTEMA RAS-RAF-MEK-MAPK • Controla • Transcripción • Progresión del ciclo celular • Proliferación celular

  38. EGFR in CRC • KRAS mutant • Resistant to EGFR Abs Ligand Extracellular EGFR Ras Ras PI3K PTEN Raf Intracellular Akt MEK MAPK Cell survival Cell motility DNA Proliferation Metastasis Angiogenesis

  39. Es mandatorio conocer de manera extendida el status del gen ras… 6 exones 12 codones Nuevo, Panel mutacional extendido Test clásico 6% 4% 40% Exon 2 Exon 3 Exon 4 KRASgene Exon 1 Codons: 12 13 59 61 117 146 1% 3% 4% Exon 2 Exon 3 Exon 4 NRASgene Exon 1 Codons: 12 13 59 61 117 146 En nov/2013 la EMA publicó un cambio en la indicación de anti-EGFR ( cetuximab) contraindicando su uso en la población RAS mutado o RAS desconocido.

  40. Nueva distribución de pacientes elegibles para anti EGFRs NRAS MT KRAS MT Menos Frec Nuevo RAS WT Nuevo RAS MT KRAS MT KRAS WT KRAS WT KRAS MT • Importancia de WT • -Identifica una mayor población que no se beneficiará con antiEGFR y además puede tener efecto detrimental • -Selecciona pacientes que podrían conseguir máximo beneficio con antiEGFR ESTADO RAS WT ES NECESARIO PERO NO SUFICIENTE PARA RESPUESTA A ANTIEGFR

  41. El tumor y la angiogénesis

  42. Antiangiogéncios • Anticuerpo monoclonal contra el ligando del VEGFr • No actúa a nivel celular • Actividad independiente de KRAS, BRAF

  43. CALGB/SWOG 80405: <br /> FINAL DESIGN Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

  44. CALGB/SWOG 80405: Overall Survival<br />FOLFOX Treated Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

  45. CALGB/SWOG 80405: Overall Survival<br />FOLFIRI Treated Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting