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TUMORE DELL’ APPARATO GASTRO-ENTERICO COLON-RETTO

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  1. TUMORE DELL’ APPARATO GASTRO-ENTERICO COLON-RETTO Michele Reni Dipartimento Oncologico Ospedale S. Raffaele - Milano

  2. EPIDEMIOLOGIA

  3. EPIDEMIOLOGIA

  4. CANCRO DEL COLON-RETTOdimensioni del problema Nuovi casi/anno 783.000 nel mondo 150.000 in Europa 35.000-40.000 in Italia Morti/anno 437.000 nel mondo 95.000 in Europa 18.000 in Italia

  5. Increased Incidence Decreased Incidence High-calorie diet Antioxidant vitamin consumption High red meat consumption Consumption of fresh fruit and vegetables Overcooked red meat consumption Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs High saturated fat consumption High-calcium diet Cigarette smoking; Excess alcohol consumption Sedentary lifestyle Obesity Eziologia del CRC:fattori ambientali Note: Coffee or tea consumption has no effect on incidence.

  6. Fattori di rischio ambientali • Rischio 4 volte > nei Paesi avanzati rispetto ai meno evoluti • Sesso: un soggetto maschile ha una probabilità di ammalare del 4,5% rispetto al 3,2% di uno di sesso femminile. • Stili di vita: condizionano lo sviluppo del cancro in tempi diversi (sovrappeso e obesità, dieta ipercalorica, scarsa attività fisica, massa corporea, dieta) • Consumo di elevate quantità di grassi ed una assunzione ridotta di fibre vegetali, alto consumo di carni rosse e grassi animali. • Ridotto consumo di folati associato ad alto consumo di alcol e al fumo di sigaretta incrementano il rischio di adenomi

  7. POLIPI COLORETTALI ED ALTRI FATTORI DI RISCHIO Il rischio di evoluzione verso la forma cancerosa dipende: * istotipo villoso (T 75%, T-V 20%, V 5%) * dimensioni del polipo (diametro > 1 cm: 3% a 5 anni, 8% a 10 anni, 25% a 20 anni) * numero di polipi (rischio maggiore per i polipi multipli) * grado di displasia

  8. POLIPOSI FAMILIARE • Numerose formazioni polipoidi • Il tratto fenotipico si manifesta fra i 10-15 anni • I familiari di I grado hanno un elevato rischio (circa 50%) di contrarre la malattia e vanno sottoposti a controlli endoscopici dall’età di 12-16 anni. Posta la diagnosi il trattamento di scelta è chirurgico. • Se non trattata la FAP evolve verso lo sviluppo di un cancro nel 100%

  9. HNPCC La diagnosi di HNPCC va sospettata in base ai criteri di Amsterdam : * almeno tre parenti con carcinoma del colon-retto documentato istologicamente * almeno due generazioni successive affette * in uno degli individui affetti,diagnosi posta prima dei 50 anni di età • Si associano criteri minori come: * prevalente localizzazione del tumore nel colon destro * frequente associazione di carcinomi dell’endometrio, dello stomaco, dell’apparato urogenitale e dell’ovaio (S. Lynch II)

  10. Metodiche di screening nella popolazione a rischio generico (adulti con età >50 anni) Test American American Cancer Society College of Gastroenterology Hemoccult Ogni anno associato In alternativa alla colonscopia: a sigmoidoscopia ogni 5 anni hemoccult ogni anno associato a sigmoidoscopia ogni 5 anni Sigmoidoscopia Ogni 5 anni associata In alternativa alla colonscopia: a hemoccult ogni anno sigmoidoscopia ogni 5 anni con hemoccult ogni anno TEST SANGUE OCCULTO RIDUCE IL RISCHIO DEL 15-20%

  11. Cancro del colon

  12. Diagnosi: sintomi • Symptoms associated with colorectal cancer include • lower gastrointestinal bleeding • change in bowel habits • abdominal pain • weight loss • change in appetite • weakness • obstructive symptoms

  13. Diagnosi: esame obiettivo • palpable mass • bright blood through the rectum (usually left-sided colon cancers or rectal cancer) • melena (right-sided colon cancers) • lesser degrees of bleeding (positive result on stool test for occult blood) • Adenopathy • Hepatomegaly • Jaundice • pulmonary signs • Obstruction (usually in the sigmoid or left colon)

  14. Complicazioni all’esordio • Acute gastrointestinal bleeding • Acute obstruction • Perforation • Metastasis with impairment of distant organ function

  15. Diagnosi: esami di laboratorio • Iron-deficiency anemia • Electrolyte derangements • Liver function abnormalities • CEA may be elevated and is most helpful in postoperative monitoring if the level is reduced to normal as a result of surgery

  16. Esami di valutazione • Complete history • Family history • Physical examination • Laboratory tests • Colonscopy • Total-body CT scan

  17. Stadiazione: TNM • T1 tumors invade into but not through the submucosa. • T2 tumors invade into but not through the muscularis propria • T3 tumors invade through the muscularis propria into the subserosa or into nonperitonealized pericolic or perirectal tissue • T4 tumors invade other named organs or structures (T4a) or perforate the visceral peritoneum (T4b)

  18. Stadiazione: TNM • N0 all nodes examined are negative • N1 includes tumors with metastasis in one to three regional lymph nodes • N2 indicates metastasis in four or more regional lymph nodes. Metastatic nodules or foci found in the pericolic, perirectal, or adjacent mesentery without evidence of residual lymph node tissue are regarded as being equivalent to a regional node metastasis and are counted accordingly

  19. Vie di diffusione Estensione transmurale attraverso la muscolare propria nei tessuti molli pericolici o perirettali con invasione delle strutture contigue tumori del retto: estensione in strutture pelviche (es. vagina o vescica) Tumori del colon: si estendono alla superficie peritoneale, perforano la sierosa e determinano carcinosi peritoneale con metastasi omentali e ovariche Altre vie di diffusione sono per via linfatica ai linfonodi locoregionali; per via ematogena principalmemente al fegato

  20. TNM Classification of Colorectal Cancer according to AJCC-UICC Stage T N M 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T4 N0 M0 IIIA T1–T2 N1 M0 IIIB T3–T4 N1 M0 IIIC Any T N2 M0 IV Any T Any N M1

  21. Stage IV: 20–25% Stage I: 15% Stage II: 20–30% Stage III: 30–40% Not staged: 8% Stage I: 17% Stage IV: 15% Stage III: 23% Stage II: 37% DISEASE STAGE AT DIAGNOSIS USA Italy

  22. SOPRAVVIVENZA • TNM stadio Sopravvivenza 5 aa • I A, B1 85-95% • II B2 60-80% • III C1, C2 30-60% • IV D <10%

  23. PRINCIPI TERAPEUTICI • Gli obiettivi terapeutici includono - Guarigione - Prolungamento della sopravvivenza - Palliazione dei sintomi - Miglioramento o preservazione della qualità di vita - Ritardo della progressione della malattia e sintomi associati - Risposta obiettiva

  24. Elementi per la gestione corrente della terapia del carcinoma colorettale • Persona (paziente) • clinica (organi vitali, capacità personali, psiche, comorbidità) • famiglia (cultura, circostanze, altro) • Tumore • clinica • patologia • Sanitari • dottori chirurgo (laparotomia vs laparoscopia) oncologo radioterapista radiologo interventista • infermieri • farmacisti • Organizzazione e ricerca & sviluppo farmaceutici • sistemi sanitari (nazionale vs regionale vs privato) • disponibilità dei farmaci

  25. OPZIONI TERAPEUTICHE • Chemioterapia sistemica • Chemioterapia locoregionale • Resezione epatica o re-resezione • Tecniche ablative • Approcci misti chirurgia + terapia adiuvante chemioterapia neoadiuvante+chirurgia RF + chemioterapia

  26. Chemioterapici attivi • 5-Fluorouracile • Antagonisti delle pirimidine: Capecitabina • Farmaci che interferiscono con il catabolismo del 5FU :UFT • Inibitori della TS: ratiltrexed • Inibitori della Topoisomerasi: irinotecan • Agenti alchilanti: oxaliplatino

  27. Caratteristiche e meccanismo di azione dei nuovi farmaci * Capecitabina: fluoropirimidina carbamato per uso orale in grado di mimare l’infusione continua di 5FU. *UFT: combinazione di tegafur e uracile in rapporto molare 1:4 Attraverso un’inibizione della DPD aumenta i livelli intracellulari di 5FU. * Raltitrexed: inibitore diretto e specifico della TS * Irinotecan: inibitore della topoisomerasi I. Attivo in G2 * Oxaliplatino: agente alchilante, forma addotti intra e interfilamento. Gli addotti non sono riconosciuti dal complesso MMR. Induce maggior espressione di topoisomerasi I

  28. OXALIPLATINO: I linea trattamento STUDIO N pz RR% mPFS mOS

  29. IRINOTECAN:I linea trattamento STUDIO N pz RR% m PFS mOS

  30. FOLFOX E FOLFIRI vs. FU+AF ORR PFS mesi % FU+AF FOLFIRI FOLFOX

  31. STUDIO N9741 Bolus IFL FOLFOX OXA/CPT11 (N=264) (N=267) (N=264) mOS 14.8 19.6* 17.4* mTTP 6.9 8.7* 6.5 RR 31 45* 34 (%) *p:<0.05 Goldberg R. J Clin Oncol 22:23-30,2004

  32. STUDIO NCCTG N9741 • incremento del TTP in pazienti trattati con FOLFOX rispetto a quelli trattati con IFL o con IROX • FOLFOX: trattamento standard

  33. CHEMIOTERAPIA MALATTIA AVANZATA CONCLUSIONI • pz trattati in I linea con un regime di combinazione hanno un aumento di S mediana di 3.5 mesi per cui la combinazione deve essere la terapia di I linea • FOLFOX4 è superiore a IFL • FOLFIRI=FOLFOX, entrambi considerati I linea • l’impiego di FU/LV + Oxa o IRI durante la malattia aumenta la sopravvivenza mediana

  34. NUOVE TERAPIE BIOLOGICHE • inibitori angiogenesi • inibitori EGFR • inibitori COX-2 • inibitori metallo proteinasi membrana • vaccini

  35. BEVACIZUMAB Avastin anticorpo monoclonale umanizzato anti VEGF prodotto mediante tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese

  36. BEVACIZUMAB n.pz RR mPFS mOS Hurwitz et al N Engl J Med 2004;350:2335-2342 Kabbinavar et al J Clin Oncol 2003

  37. Hurwitz H et al, N Engl J Med 350:2335-2342, 2004

  38. Bevacizumab Metastatic colorectal cancer, 2nd line 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR=0.76 A vs B: p=0.0018 B vs C: p=0.95 Probability 10.8 10.2 12.9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Overall survival (months) Total Dead Alive Median A: FOLFOX4 + bevacizumab 289 246 43 12.9 B: FOLFOX4 290 257 33 10.8 C: Bevacizumab 243 216 27 10.2 HR = hazard ratio

  39. CETUXIMAB Erbitux anticorpo monoclonale umanizzato anti EGFR

  40. Carcinoma Colorettale MetastaticoEvoluzione della Terapia Medica Mesi dal 1993 al 2005

  41. TUMORE DELL’ APPARATO GASTRO-ENTERICO NON COLON-RETTO STOMACO

  42. CARCINOMA GASTRICO 1a causa di morte per tumore nel XX secolo (ora 2a dopo il polmone) 875000 nuovi casi per anno incidenza in calo in molti paesi (abitudini alimentari) per i tumori sotto la giunzione esofago-gastrica, in aumento per quelli sopra

  43. CARCINOMA GASTRICO Incidenza diversa in funzione delle aree geografiche Elevata in Europa occidentale, Giappone, Sud America (30-85/100000) Bassa in USA, Israele, Kuwait (4-8/100000)

  44. CARCINOMA GASTRICO Incidenza aumenta con l’età Incidenza diversa in funzione di razza (afro-americani:bianchi=2:1; cardias:contrario) Incidenza diversa in funzione del sesso (uomini : donne = 2:1)

  45. EZIOLOGIA • FATTORI AMBIENTALIimportanza primaria (immigrati Giapponesi di 1° e 2° generazione e Polacchi): esposizione durante l’infanzia e fattori culturali • ABITUDINI ALIMENTARI: sale  gastrite cronica atrofica; nitrati  metaplasia intestinale

  46. FATTORI ACQUISITI 1.Nutrizionali elevato consumo di sale elevato consumo di nitrati basso consumo vit A e C processi conservazione (cibi affumicati, sotto sale, assenza refrigerazione) consumo di acqua di pozzo elevato body mass index elevato consumo calorico

  47. FATTORI ACQUISITI 2.Occupazionali gomma carbone esposizione a radiazioni 3.Abitudini voluttuarie fumo di sigaretta (OR: 2.4) 4.Sanitario Helicobacter Pylori (5% a 10y) Epstein-Barr chirurgia x ulcera gastrica reflusso gastro-esofageo (x2)