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ACONSELHAMENTO GENÉTICO NO CÂNCER HEREDITÁRIO

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO NO CÂNCER HEREDITÁRIO. Fernando Regla Vargas Divisão de Genética - CPQ Instituto Nacional de Câncer - INCA. AG no câncer hereditário. identificação do indivíduo em risco estimativa do risco deste indivíduo ter câncer. AG no câncer hereditário.

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aconselhamento gen tico no c ncer heredit rio

ACONSELHAMENTO GENÉTICO NO CÂNCER HEREDITÁRIO

Fernando Regla Vargas

Divisão de Genética - CPQ

Instituto Nacional de Câncer - INCA

slide2

AG no câncer hereditário

  • identificação do indivíduo em risco
  • estimativa do risco deste indivíduo ter câncer
slide3

AG no câncer hereditário

  • Importância da identificação de indivíduos em risco:

1. Risco de desenvolver câncer

2. Identificação de familiares em risco

3. Medidas de rastreamento / preventivas

slide4

Rastreamento populacional

HNPCC

Colonoscopia

Exame de “basal” aos 50 anos de idade

Anual ou semestral a partir dos 20-25 anos

Exame pélvico

Anual a partir dos 20-25 anos

Anual a partir dos 20-25 anos

Aspirado endometrial

Somente se necessário por sintomatologia

Anual a partir dos 25-35 anos

Somente se necessário por sintomatologia

Anual a partir dos 25-35 anos

Ultrassonografia

transvaginal

slide5

AG no câncer: etapas

  • 1. História familiar
  • 2. Diagnóstico
  • 3. Estimativa de risco
  • 4. Teste genético
  • 5. Estratégias de vigilância / redução de risco
slide6

Síndrome de predisposição hereditária ao câncer: quando suspeitar ?

  • história familiar positiva
  • idade precoce de aparecimento
  • tumores bilaterais em órgãos duplos
  • > 1 tumor primário em um paciente
  • aspecto multifocal do tumor
  • câncer em indivíduo com anomalia congênitas e/ou do desenvolvimento
c ncer heredit rio
Câncer hereditário
  • 1. Câncer de mama / ovário
  • 2. Câncer colo-retal
  • 3.Melanoma
  • CDKN2A
  • 20-40% famílias com 3 afetados
  • 5% famílias com 2 afetados parentes 1 grau
  • 15% dos indivíduos com melanomas múltiplos
  • ca pâncreas
  • 4.Tireóide
  • MEN-2, FTMC, Cowden, FAP, Ca não medular AD
  • 5.Próstata
  • HPC1/RNASEL e HPC2/ELAC2
slide8

Estimativa de risco

  • Fundamental para:
  • 1. Estabelecimento de condutas
  • 2. Indicação de teste genético
  • Risco empírico
  • Risco Mendeliano
  • Risco genético modificado (Bayes)
  • Risco relativo
slide9

Estimativas de risco

  • 1. De desenvolver câncer de mama
  • 1.1 – Modelo de Gail
  • 1.2 – Modelo de Claus
  • 2. De ser portador de mutação em BRCA1 ou BRCA2:
  • 2.1 – Modelo de Couch
  • 2.2 – Modelo de Shattuck-Eidens
  • 2.3 – Modelo de Frank
  • 2.4 – Modelo de Parmigiani (BRCAPRO)
slide11

AG oncológico com teste genético preditivo

  • 1.Necessário realizar consultas de AG pré-teste e pós-teste.
  • 2. Necessidade de avaliação psicológica !!
  • 3. A quem deve ser oferecido ?
  • > 10% risco de ser portador de mutação em gene de SPHC (ASCO e ASHG).
slide12

AG COM TESTE GENÉTICO PREDITIVO

  • AG pré-teste

2. Teste genético

3. AG pós-teste

slide13

AG PRÉ-TESTE

1. Diagnóstico e propósito do teste

2. Estimativa de risco

3. Possíveis resultados do teste genético: positivo, negativo,inconclusivo

4. Transmissibilidade da mutação

5. Risco de estresse psicológico

6. Risco de discriminação

7. Opções de prevenção / manejo

8. Confidencialidade

9. Opção pela não realização do teste

slide14

Teste genético

1. Sensibilidade

2. Especificidade

3. Valor preditivo

4. Custo

  • Nenhuma metodologia diagnóstica isoladamente abrange o espectro das lesões moleculares encontradas nas SPHC !!
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AG PÓS-TESTE

  • Resultado do teste genético e suas implicações

2. Estratégias de prevenção e manejo

3. Suporte e aconselhamento

slide16

TESTE GENÉTICO

1. Sensibilidade

Número de indivíduos com uma dada doença que testam positivo em um dado teste.

slide17

TESTE GENÉTICO

2. Especificidade:

Freqüência com a qual um resultado de teste é negativo quando a doença está ausente.

slide18

TESTE GENÉTICO

3. Valor preditivo:

3.1. Valor preditivo positivo: probabilidade de ocorrência de doença em vista de um teste positivo.

3.2. Valor preditivo negativo: probabilidade de não ocorrência da doença em vista de um teste negativo.

slide19

RESULTADO

SIGNIFICADO

Resultado positivo

Diagnóstico confirmado de SPHC. Possibilita estudo de familiares em risco.

Resultado negativo

Mutação críptica ou heterogeneidade genética não podem ser excluídas. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de câncer.

Resultado inconclusivo

Uma variação de seqüência de significado incerto é encontrada. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de câncer.

slide21

Câncer de mama e ovário hereditários

  • Câncer de mama hereditário
  • 1. Síndrome de câncer mama - ovário: BRCA1 e BRCA2
  • 2. Síndrome de Li-Fraumeni: TP53
  • 3. Síndrome de Cowden: PTEN
  • 4. Sindrome de cancer mama-colo retal: CHEK2
  • Câncer de ovário hereditário
  • 1. Síndrome de câncer mama - ovário: BRCA1 e BRCA2
  • 2. Câncer colo-retal hereditário não-poliposo (HNPCC)
sindrome de li fraumeni
Sindrome de Li-Fraumeni
  • p53
  • Sarcomas
  • Cancer de mama
  • Tumores SNC
  • leucemia
  • Tumores adrenal
sindrome de cowden
Sindrome de Cowden
  • PTEN
  • Triquilemomas
  • Hiperceratose acral
  • Lipomas, fibromas, hamartomas GI
  • Mama: ca, doenca fibrocistica
  • Tireoide: ca, adenoma, bocio multinodular
  • RM
sindrome de cancer mama colo retal
Sindrome de cancer mama – colo retal
  • CHEK2 – 1100delC
  • Populacao ~ 1%.
  • Familias com cancer de mama e colo-retal ~ 18%.
slide27

Câncer de mama - ovário hereditário: vigilância / redução de risco

  • Ooforectomia bilateral profilática
  • Redução risco câncer de mama 40%
  • Kauff et al, N Engl J Med 346:1609-15, 2002
  • Rebbeck et al, N Engl J Med 346:1616-22, 2002
  • Mastectomia bilateral profilática
  • Quimioprevenção (?)
  • moduladores de receptores de estrogênio
  • inibidores da aromatase
slide28

AG mama - ovário INCa

  • Início 2000
  • Grupo multidisciplinar
  • Agenda semanal: 4as feiras
  • 2000-2004: 158 famílias avaliadas
  • 88 famílias incluídas
slide29

AG mama-ovário INCA: critérios de inclusão

  • 2 casos de ca de mama, e 1 ou + ca de ovário em qq idade.
  • > 3 casos de ca de mama antes dos 50 anos
  • familiares de 1º grau < 50 anos com: 2 mamas; 2 ovários; mama e ovário.
  • ca mama em homem
  • ca bilateral de mama / ovário antes dos 50 anos.
  • mulher judia Ashkenazi com ca mama / ovário.
ag c ncer mama ov rio inca
AG câncer mama – ovário INCa
  • Mutações patogênicas em BRCA1 (47 famílias):
  • Família Éxon Mutação
  • 002 20 5382insC
  • 009 20 5382insC
  • 011 20 5382insC
  • 020 20 5382insC
  • 035 11 Q1135X
  • 041 íntron 17 IVS17,+2
  • 058 11 3450delCAAG
slide31

Mutações em BRCA1 e BRCA2 Encontradas na População JudaicaAshkenazi

Cerca de 1 em 40 Judeus Ashkenazi é portador de mutação em BRCA1 ou BRCA2

BRCA1

185delAG

Prevalência = ~1%

5382insC

Prevalência = ~0.15%

BRCA2

6174delT

Prevalência = ~1.5%

Roa BB et al. Nat Genet 14:185, 1996

Oddoux C et al. Nat Genet 14:188, 1996

Struewing JP. N Engl J Med 336:1401, 1997

slide32

Penetrância das Mutações Comuns em BRCA1 e BRCA2 em JudeusAshkenazi

As mutações 185delG, 5382insC e 6174delT causam o mesmo

fenótipo de predisposição hereditária ao câncer de mama;

Porém, a penetrância destas mutações é diferente:

Adaptado de Struewing et al., NEJM 336:1401; 1997

slide33

População original

Efeito Fundador

Alta frequência de uma mutação gênica específica em uma população fundada por um pequeno grupo ancestral

Decréscimo marcante no N da população, migração ou isolamento

Várias gerações após

ASCO

slide37

Família 009

Mutação BRCA 5382 insC

slide40

Família 058

BRCA1 3450 del CAAG

ag c ncer de mama ov rio inca
Mastologia

Elizete M. Santos

Cezar Lasmar Pereira

Psicologia

Eliane M. B. Teixeira

Maria Cristina Maia

Ginecologia

Carlos Henrique D. Silva

Serviço Social

Fátima Coura

Oncologia

José Bines

Enfermagem

Célia H. Costa

Genética

Miguel M. Martins

Aline S. Moreira

Emmerson Costa

Juliano J. Lourenço

Fernando R. Vargas

Hector N. Seuánez

AG câncer de mama - ovário INCa
slide44

Câncer colo-retal hereditário

  • 1. Câncer de cólon não poliposo hereditário (HNPCC)
  • MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, MLH6
  • 2. Polipose adenomatosa familial (FAP)
  • APC
polipomatose adenomatosa familial
Polipomatose adenomatosa familial
  • APC
  • Polipose colonica, gastrica
  • Hipertrofia epitelio pigmentar retina
  • Tumores desmoides
  • Alt dentarias, osteomas, lipomas
  • ca tireoide, pancreas
  • Hepatoblastoma, meduloblastoma
slide47

HNPCC – achados clínicos

  • Adenocarcinoma colo-retal ~ 70-80%
  • Adenocarcinoma de endométrio ~ 30-60%
  • Estômago, intestino delgado, hepatobiliar, ovário, pelve renal
slide50

HNPCC - etiologia

  • MLH1 ~ 60%
  • MSH2 ~ 30%
  • PMS1
  • PMS2
  • MSH6 (+) ca endométrio
ag c ncer colo retal inca
AG câncer colo-retal INCa
  • Início: 2002
  • Grupo multidisciplinar
  • Agenda semanal às 4as feiras
  • 2002-2004: 43 famílias
  • 20 famílias inicialmente incluídas para seqüenciamento MSH2.
  • Atualmente: implementação de pesquisa de instabilidade de microsatélites
hnpcc
HNPCC

Pesquisa de instabilidade de microsatélites:

1. Compara seqüências polimórficas em DNA de tecido normal e tumoral

2. Sensibilidade e especificidade ~ 90%.

ag c ncer colo retal inca53
Oncologia:

Luciana Camillo Coura

Endoscopia:

Aparecida Ferreira

Cirurgia abdome:

Leonaldson S. Castro

Enfermagem:

Célia H. Costa

DIPAT:

Ivanir M. de Oliveira

Psicologia:

M da Conceição Moreira

Ana Valéria P. Miceli

Genética:

Aline S. Moreira

Miguel A. M. Moreira

Fernando R. Vargas

Hector N. Seuánez

AG câncer colo-retal INCa
rastreamento populacional para detec o de doen as gen ticas trat veis
Rastreamento populacional para detecção de doenças genéticas tratáveis
  • 1. Doença não deve ser excessivamente rara
  • 2. Fase pré-clínica assintomática
  • 3. Estratégias que evitam instalação e/ou melhoram prognóstico
  • 4. Tratamento em fase pré-clínica muda favoravelmente a evolução da doença
  • 5. Métodos de triagem exeqüíveis para aplicação em larga escala
  • 6. Centros de avaliação e tratamento capacitados
rastreamento do c ncer heredit rio
Rastreamento do câncer hereditário
  • A história familiar representa a mais importante ferramenta diagnóstica para o rastreamento populacional do câncer hereditário. Permite estratificar os indivíduos / famílias em:
  • 1. Risco alto
  • 2. Risco moderado
  • 3. Risco baixo
rastreamento do c ncer heredit rio em popula es selecionadas
Rastreamento do câncer hereditário em populações selecionadas
  • Treinamento de profissionais da saúde a nível primário ou secundário em identificar pacientes / famílias em risco.
  • Criação e expansão de serviços de oncogenética.
  • Estabelecimento de rede de serviços a nível terciário para rastreamento molecular em famílias selecionadas.
aconselhamento gen tico inca
Sima E. Ferman - Pediatria

Avelino L. Machado - Pediatria

M. Carmo Sampaio - Serviço Social

Simone Dias – Serviço Social

Leila Leontina - Enfermagem

Eliane M. B. Teixeira - Psicologia

Maria Cristina Maia - Psicologia

M da Conceição Moreira - Psicologia

Ana Valéria P. Miceli - Psicologia

Ana Eisenberg - DIPAT

Ivanir M. de Oliveira - DIPAT

Aparecida Ferreira - Endoscopia

Leonaldson Castro - Cirurgia abdome

Raquel H. Barbosa - Genética

Ana Paula P. Almeida - Genética

Leila S. Monnerat - Genética

Flávia C. D. Silva - Genética

José Bines - Oncologia

Luciana Camillo Coura - Oncologia

Elizete M. Santos - Mastologia

Cezar Lasmar Pereira - Mastologia

Carlos Henrique D. Silva - Ginecologia

Célia H. Costa - Enfermagem

Fátima Coura - Serviço Social

Emmerson Costa - Genética

Juliano J. Lourenço - Genética

Raquel H. Barbosa - Genética

Ana F. Andrade - Genética

Esteban Braggio - Genética

Arissa Ikeda - Genética

Aline S. Moreira - Genética

Cibele R. Bonvicino - Genética

Fernando R. Vargas - Genética

Miguel M. Moreira - Genética

Hector Seúanez - Genética

Aconselhamento Genético - INCa