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Manuel Arias Servicio de Nefrología Hospital Universitario Valdecilla

EVIDENCIAS EN INMUNOSUPRESIÓN. RECHAZO AGUDO. Manuel Arias Servicio de Nefrología Hospital Universitario Valdecilla. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA. 1980: Universidad de McMaster, Ontario. Canadá 1992: Nacimiento del término MBE 1996: Definición del Prof. David Sackett:.

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Manuel Arias Servicio de Nefrología Hospital Universitario Valdecilla

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  1. EVIDENCIAS EN INMUNOSUPRESIÓN RECHAZO AGUDO Manuel Arias Servicio de Nefrología Hospital Universitario Valdecilla

  2. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA • 1980: Universidad de McMaster, Ontario. Canadá • 1992: Nacimiento del término MBE • 1996: Definición del Prof. David Sackett: “La utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia científica clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado de cada paciente”

  3. ESCALA DE COOK DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA • I. Estudios aleatorizados con muestra grande y riesgo de error tipo I y II pequeños. • II. Estudios aleatorizados con muestra pequeña y riesgo medio-alto de error tipo I y II. • III. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con controles concurrentes. • IV. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con controles históricos (incluyen registros de trasplantes). • V. Series de casos. GRADO A GRADO B GRADO C

  4. CLASIFICACIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA SEGÚN EL RIGOR CIENTÍFICO (TOMADO DE GOODMAN C) 1. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra grande. 2. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra pequeña. 3. Ensayo NO aleatorizado con controles concurrentes. 4. Ensayo NO aleatorizado con controles históricos. 5. Estudios de cohortes. 6. Estudios de casos y controles. 7. Estudios transversales. 8. Vigilancia epidemiológica (bases de datos o registros). 9. Series consecutivas de casos. 10. Notificación de un caso aislado (anécdota).

  5. THE COST OF KNOWLEDGE INNEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OFCLINICAL DATABASES Journal of Nephrology , 13. 43-45, 2000 Quality is Evidence Based medicine, founded on the solid principles of Clinical Epidemiology. A fundamental tenet of this science is that a terapeutic decision should be based on randomised clinical trials whenever such information is available.

  6. THE COST OF KNOWLEDGE INNEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OFCLINICAL DATABASES Journal of Nephrology , 13. 43-45, 20000

  7. THE COST OF KNOWLEDGE INNEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OFCLINICAL DATABASES Journal of Nephrology , 13. 43-45, 2000 Analysis of large databases is now emerging as a powerful, althoug still controversial source of information.

  8. NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN TRASPLANTE RENAL J. PASCUAL. Nefrología, vol. 18 (S.6),104-108. 1998. ¿Ciclosporina o Tacrolimus ?

  9. ¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ? p < 0,001

  10. ¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ? Estudio multicéntrico renal EE.UU. 5 añosPérdida del injerto/pérdida del injerto por rechazo (por intención de tratar). p = 0.169 p = 0.299

  11. Tac+Aza vs. CsA+MMF vs. Tac+MMF (EE.UU., 2 años)RECHAZO AGUDO: RESUMEN Tacrolimus CsA-me Tacrolimus + MMF + MMF + AZA N = 72 N = 75 N = 76 Rechazo agudo (biopsia) (%) 12 (16,7) 17 (22,7) 14 (18,4) Necesidad de Acs para el tratamiento del rechazo (%) 4 (5,6) 9 (12,0) 10 (13,2) ¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

  12. ¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ? TACROLIMUS VERSUS CYCLOSPORINE FOR IMMUNOSUPPRESSION IN RENAL TRANSPLANTATION: META-ANALYSIS OF RANDOMISED TRIALS Greg A. Knoll, Robert C. Bell British Medical Journal 18,1104-1117, April 1999 • Key Messages: • Cyclosporine is currently the most widely used an important immunosuppressive agent in renal transplantation. • The use of Tacrolimus, an alternative immunosuppressant to cyclosporine, has increased in recent years. • Treament with Tacrolimus resulted in a significant reduction in episodes of acute rejection compared with cyclosporine. • Follow up studies are required to se if Tacrolimus improves long term survival of kidney grafts.

  13. NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN TRASPLANTE RENAL J. Pascual. Nefrología, vol. 18 (S.6), pag. 104-108. 1998 ¿Debemos utilizar micofenolato mofetil en inducción inicial en trasplante renal?

  14. EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO AGUDO 3 Ensayos randomizados y controlados. 1493 pacientes (1 año) 503 (3 años). Rechazo agudo Placebo o AZA = 40,8% MMF 2 g/d = 19,8% MMF 3 g/d = 16,5% Superv. injerto 1 año Placebo o AZA = 87,6% MMF 2 g/d = 90,4% MMF 3 g/d = 89,2% Superv. injerto 3 años Placebo o AZA = 80,2% MMF 2 g/d = 81,9% MMF 3 g/d = 84,6%

  15. = ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO AGUDO 3 ensayos randomizados y controlados. 1493 pacientes (1 año). 503 (3 años). 50% Rechazo agudo Superv. injerto

  16. ¿Debemos utilizar rapamicina en inducción inicial en trasplante renal?

  17. Estudio 310 SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO A 1AÑO Grupo A Grupo B Todos (SRL+CsA) (SRL) n=525 n=215 n=215 Supervivencia Injerto (%) 95,8 97,7 89,3 Supervivencia Paciente (%) 97,2 98,1 94,9 *Incluidos 95 pacientes no randomizados

  18. INCIDENCIA DE 1º RECHAZO AGUDO PROBADO POR BIOPSIA P = 0,093 P = 0,131

  19. RAPA + CsA (Phase III)RECHAZO AGUDO A 6 MESES Estudio 2 mg 5 mg Placebo AZA 301-US 14,8% 10,6% 24,2% 302-GL 19,4% 11,0% 29,6% JTB 16 Apr 98

  20. RAPA + CsA (Phase III)SUPERVIVENCIA A 1 AÑO Estudio 2 mg 5 mg Control Paciente301 95,8% 94,5% 96,3% 302 96,5% 94,5% 93,9% Injerto301 93,7% 91,6% 91,9% 302 89,9% 90,9% 86,9% JTB 16 Apr 98

  21. ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO • MMF • Tacrolimus • Anti-IL2R • Rapamicina • Otros Menor incidencia de rechazo agudo sin beneficio significativo en la supervivencia del injerto a corto plazo

  22. ENSAYOS CLÍNICOS End-points para nuevos inmunosupresores Hechos bien definidos o datos que reflejen la seguridad y eficacia del fármaco. - Comprensible - Reproducible - Verificable con un razonable nº de pacientes - En un periodo corto de tiempo

  23. ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO Inmunosupresión profiláctica Rechazo agudo Linfo T

  24. SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO • 5 receptores de trasplantes de cadáver recibieron azatioprina (1961-63). • 1 sobrevivió 365 días, siendo el 1º trasplante de cadáver con éxito. Murray, et al. New Engl J Med 1963; 268:1315. ENSAYOS CLÍNICOS: ESTUDIOS INICIALES Azatioprina (n=5)

  25. ENSAYOS CLÍNICOS: SUPERVIVENCIA DEL INJERTO Ciclosporina A (1970s) Mejoría de la supervivencia del injerto ¿corto plazo? Canadian Multicentre Study-1986 European Multicentre Study-1983 Superv. injerto 1º año: 52 a 72% (p<0,001) Superv. injerto 3º año: 58 a 69% (p=0,05)

  26. ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO End-point atractivo • Relativamente frecuente • Precoz después del trasplante • Nº de pacientes necesarios razonable • Seguimiento limitado a 6 meses post-trasplante

  27. RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO Disparidad inmunológica A B Disparidad inmunológica Rechazo agudo Rechazo crónico Rechazo crónico Rechazo agudo

  28. RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO - No todos los rechazos agudos causan fracaso del Injerto, y éstos son los más fácilmente tratables. - Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar toxicidad a largo plazo y muertes con injerto funcionante. - La nefropatía crónica del injerto puede no modificarse por la prevención del RA. - Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar daño renal y fracaso del injerto a largo plazo.

  29. ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO HIPÓTESIS DE ENSAYO CLÍNICO DE PREVENCIÓN DE R.A. Grupo control Grupo tratamiento Tamaño (incidencia RA) (incidencia RA) muestra 40% 20% 266 20% 10% 702 20% 15% 2987 Kasiske,1995 Nº de Pacientes necesarios (diferencias = p<0,05)

  30. ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO - Superv. injerto Fallo injerto muy infrecuente - Rechazo agudo Disminuyendo. No correlación con supervivencia del injerto - Descenso función renal Se necesitan más estudios - Daño histológico Marcador prometedor

  31. “ ... What we really need is a comparison of 5 and 10-year patient and graft survivals, whereas pharmaceutical companies, which sponsor most of the studies, focus on the short-term results required for drug registration.” D. Mayer CLINICAL TRIAL

  32. ENSAYOS CLÍNICOS A LARGO PLAZO Tx 6m 5-10 años Endpoint primario: Rechazo agudo End-points secundarios: • Superv. paciente & injerto • Calidad de vida • Costos Presunción de evidencia para eficacia a largo plazo + Datos de los registros Licencia inicial Decisión final sobre eficacia & seguridad

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