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Farmacocinética e Interacciones. Dr. Esteban Ribera Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. Farmacolgía. Interacciones ARV y no ARV : Coinfecciones Otras patologías Interacciones entre ARV PK/PD general PK I. Renal/Hepática Embarazo.

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Farmacocinética e Interacciones

Dr. Esteban Ribera

Servicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

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Farmacolgía

  • Interacciones ARV y no ARV:
    • Coinfecciones
    • Otras patologías
  • Interacciones entre ARV
  • PK/PD general
  • PK I. Renal/Hepática
  • Embarazo
slide4

Interacciones VIH y otras coinfecciones:

    • TBC (ATV bid + RFP)
    • TBC (NVP 400/600 + RFP)
    • Malaria (EFV + AS/AQ)
    • Micosis (EFV + itraconazol)
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Cases with NVP hypersensitivity

SexAge kg Days HAARTNVP Cmin (w2)

F 3942235.66 mg/L

F 223536.78 mg/L

F35 55.5277.78 mg/L

M 52581311.02 mg/L

slide12

AS = artesunate

AQ = amodiaquine

slide14

Toxicidad hepática biológica en los dos primeros pacientes: suspensión del estudio

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N = 16

N = 18

  • ITR solución oral
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ITR es extensamente metabolizado por e inhibidor de CYP3A4

Descenso importante de las conc. de itraconazol por efavirenz

slide18

N = 12

N = 13

  • DTZ retard
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DTZ es parcialmente metabolizado por e inhibidor de CYP3A4

Descenso notable de las conc. de diltiazem al añadir efavirenz

slide22

Interacciones VIH y otras patologías:

    • EFV + diltiazem
    • LPV/r + rosuvastatina
    • ATV/r + famotidina
slide23

PK 1

PK 2

PK 3

slide26

KA

KA

KA+ROS

KA+ROS

ROS

ROS

slide27

KA

KA+ROS

KA

ROS

ROS

KA+ROS

slide34

Interacciones entre ARV:

    • ABC + ATV/r
    • ABC + LPV/r
    • TMC125 + TDF
    • TMC125 + LPV/r
slide35

17 %

Table 3: ABC plasma concentrations +/- ATV/r

+ 2NRTI (no TDF)

N=12

N=6

slide36

32 %

Table 3: ABC plasma concentrations +/- LPV/r

slide39

No changes in ATV, LPV or RTV exposures were observed following addition of ABC to stable therapy

  • The addition of ATV/r to stable ABC therapy resulted in a 17% reduction in ABC plasma exposure
  • The addition of LPV/r to stable ABC-containing therapy resulted in a 32% reduction in ABC plasma exposure
  • These reductions do not appear to be clinically relevant
  • The mechanism of interaction and impact on intracellular triphosphates merit further study
slide43

PK/PD general:

    • Atazanavir en naive
    • LPV/r/SQV en naive
    • LPV/r en el pelo
slide44

Sujetos VIH positivo, naive, con ARN VIH en plasma  2000 c/ml, sin restricción en el recuento de linfocitos CD4

Aleatorización 1:1 estratificada por ARN VIH < 100.000 c/ml o

≥ 100.000 c/ml

ATV 300 mg/RTV 100 mg diario*

ATV 400 mg diario*

ITT 48w: 75% OT: 86%

ITT 48w: 70% OT: 85%

PK/PD analysis

BMS 089

*3TC 300 mg diarios y d4T liberación prolongada 100 mg diarios

slide49

Fasting Total Cholesterol

ATV/r 300/100

ATV 400

week

slide54

400/100/1000

400/100/600

266/66/1000

266/66/600

slide63

PK ARV en insuficiencia renal / hepática:

    • ENF en I. Renal
    • NN e IP en fibrosis hepática
slide70

PK ARV en embarazo:

    • Enfuvirtida
    • Tenofovir
    • Saquinavir
    • Atazanavir
    • Lopinavir
slide74

Conclusions

  • This is the first clinical report of TDF passage across human placenta. This drug appeared to have an efficient transplacentar passage, showing equivalent concentration in cordal and maternal blood at delivery.
  • AZT, 3TC, and ABV median fetal:maternal ratio values > 1, as previously reported.
  • A marked, although not complete, placental transfer was confirmed for NVP, while Pis NFV, LPV, APV and boosting RTV showed to poorly cross the placenta, as previously reported.
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Se confirma el estudio anterior: las concentraciones de tenofovir son iguales en la madre y en el feto

slide76

8

6

TDF AUC

4

2

0

2nd trimester

3rd trimester

Postpartum

TDF AUC, Cmax y Cmin similares embarazo y postparto

slide81

+ AZT + 3TC

AUC: 28.51 vs 30.46

Cmax: 2.59 vs 2.88

Ctrough: 0.49 vs 0.51

N=17

slide83

ATV exposure the third trimester of pregnancy is similar to that observed in the non-pregnant state.

  • Over the whole dosing interval therapeutic drug conc are well above the wild type HIV IC90 (approximately 40 folds).
  • ATV crosses the placenta at a 13%. Fetus exposure would fell into a therapeutic range (4 folds higher than wild-type HIV IC90). A limited placental transfer of ATV may protect the fetus against the potential toxic effects of the drug.
  • Since pregnancy does not appear to alter plasma exposure to ATV, no dose adjustment is required in pregnant women.
  • PK results suggest that a standard boosted ATV dose is a reasonable component of HAART during pregnancy.
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The mean trough LPV level in the second trimester was 6.13 mg/L and 5.10 mg/L in the third trimester with no significant difference.

  • LPV Cmin was below the recommended level (3 mg/L) in 3 women, all with adherence issues.
  • Of the 25 women with HIV plasma viral load at the time of delivery, 22 had HIV viral load <200 copies/mL and 3 had >200 copies/mL.
  • In this cohort study, standard dosages of plasma LPV seem to provide adequate levels of exposure and viral suppression.
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AAG concentration was lower and LPV fraction of drug unbound higher during pregnancy compared to postpartum

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Resumen / Conclusiones - 1

  • La coadministración de atazanavir y de rifampicina está contraindicada.
  • Probablemente la dosis estándar de 400 mg al día de nevirapina es más adecuada que la de 600 mg al día, por su toxicidad; al menos en pacientes tailandesas.
  • Efavirenz aumenta notablemente las concentraciones plasmáticas del antipalúdico amodiaquina, incrementando su toxicidad. No deben coadministrarse.
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Resumen / Conclusiones - 2

  • Efavirenz disminuye notablemente las conc. de diltiazem y de itraconazol. Las dosis de diltiazem deberán adecuarse a la respuesta clínica. No hay datos de seguridad con dosis más elevadas de itraconazoly, por el momento, no puede recomendarse su administración conjunta.
  • Se ha observado una interacción inesperada entre lopinavir/ritonavir y rosuvastatina, con aumentos importantes de la AUC y la Cmax de la estatina, sin aumento del efecto hipolipemiante. Deberá valorarse la seguridad de esta combinación antes de poder recomendar su uso.
  • Atazanavir potenciado con ritonavir puede asociarse con famotidina. Se ha descrito diferentes formas de coadministrarlos.
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Resumen / Conclusiones - 3

  • La administración de atazanavir/ritonavir o de lopinavir/ritonavir en pacientes que reciben abacavir produce una ligera disminución de la exposición a abacavir, sin significado clínico.
  • En los pacientes tratados con TMC125 y con tenofovir o lopinavir/ritonavir las concentrac. plasmáticas de etravirina resultaron inferiores, sin significado clínico.
  • 9. En los pacientes naive tratados con atazanavir la aparición de ictericia se relaciona intensamente y la eficacia virológica moderadamente con las conc. plasmáticas del fármaco. Las alteraciones lipídicas dependen mucho más de la presencia de ritonavir que de las concetraciones de atazanavir.
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Resumen / Conclusiones - 4

  • La determinación de la concentración de IP en el pelo puede ser una herramienta útil para valorar la exposición al fármaco durante el último mes y para predecir la eficacia virológica.
  • No parece probable que la combinación de dos IP potenciados pueda jugar ningún papel en naive.
  • No es preciso ajustar la dosis de enfuvirtida en los pacientes con insuficiencia renal y hemodiálisis.
  • Una técnica incruenta como el FibroScan puede ser útil en pacientes con hepatopatía crónica para identificar subgrupos con un mayor riesgo de presentar concentraciones elevadas de ARV, especialmente de NN, con el correspondiente incremento de su toxicidad.
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Resumen / Conclusiones - 5

  • Los analogos de nucleósidos/nucleótidos y nevirapina cruzan bien la barrera placentaria, el paso de los inhibidores de la proteasa es muy limtado y enfuvirtida no la atraviesa en absoluto.
  • Las concentraciones plasmáticas de tenofovir y de saquinavir y de atazanavir potenciados son adecuadas en las embarazadas.
  • Las concentraciones plasmáticas de lopinavir durante el tercer trimestre del embarazo son inferiores a las del postparto, aunque la fracción libre es algo superior. Probablemente estos cambios no tienen significado clínico en pacientes con una buena adherencia al tratamiento.