Actualités sur le traitement des infections à Staphylocoque résistant à la méticilline

1. Actualités sur le traitement des infections à Staphylocoque résistant à la méticilline Commission spécialisée des anti-infectieux CHU Nancy 26 mars 2013 E. Jeanmaire

2. Pénicilline G Amoxicilline Ticacilline Augmentin Tazocilline Pénicilline M: Oxacilline, Méticilline Céphalosporines Carbapénème Nvelles céphalosporines Ceftaroline, Ceftobiprole Souche sauvage S S S S S Souche sécrétrice de pénicillinases (plasmide) 95% des SAMS R S S S S Souche avec gène mecA (PLP2a) SAMR 20-30% à l’hôpital 1-2% en ville R R R R S SAMR co 1993 Apparition de SAMR1962 GISA1997 1970 Vancomycine 1988 Teicoplanine 2002 Linézolide 1961 Méticilline 2007 Daptomycine Historique des résistances de Staphylococcus aureus • SA et pénicilline • Apparition des résistances 2013Ceftaroline

3. Les anti-SAMR

4. Glycopeptides • Phénomènes de résistance • 1997: GISA (glycopeptides intermediate S. aureus; CMI vanco:8 mg/L; CMI teico:16 mg/L) • 1 à 2 % des S. aureus • h-GISA (résistance hétérogène): • <10% des SAMR en France • VRSA (Vancomycin resistant S. aureus): acquisition de gènes de résistance des Entérocoques

5. Etude prospective sur 400 épisodes de bactériémies à SARM ; USA N = 38 N = 90 N = 40 N = 246

6. Nouvelles recommandations CA-SFM (2011) • Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie. • Changement des breakpoints pour les staphylocoques vis-à-vis des glycopeptides

7. Les anti-SARM Glycopeptides AVANTAGES INCONVENIENTS • Traitement de référence des infections graves à SAMR • Bonne diffusion dans les séreuses: plèvre, péricarde, péritoine • Utilisation possible chez femme enceinte et enfant • Utilisation possible en monothérapie et bithérapie (aminoside, rifampicine) • Faible coût • Emergences de résistances: moindre efficacité si CMI>1 mg/L • Usage uniquement parentéral • Adaptation chez IR, IH • Surveillance des taux plasmatiques • Bactéricidie lente • Mauvaise diffusion dans LCR en l’absence d’inflammation, dans surfactant alvéolaire • Mauvaise efficacité contre SAMS

8. Alternatives aux glycopeptides • Linézolide • Daptomycine • Ceftaroline

9. Linézolide : Zyvoxid* Inhibition de la synthèse protéique → Pas de résistance croisée

10. AMM • Pneumonies nosocomiales • Pneumonies communautaires • Infections compliquées de la peau et des tissus mous

11. Pneumonies nosocomiales à SARM • Etude prospective, internationale, en double-aveugle. • 448 pneumopathies nosocomiales • Supériorité du Linézolide sur la vancomycine • Pas de différence sur la mortalité à J60

12. Peau et tissus mous • Méta-analyse des essais cliniques sur infections de la peau et des tissus mous ayant utilisé la vancomycine comme comparateur • Supériorité du linézolide sur la vancomycine

13. Les anti-SAMR Oxazolidinones INCONVENIENTS AVANTAGES • Durée < 28j • Surveillance NFS 1X/semaine si durée >10-14j • Surveillance des lactates • Interactions médicamenteuses: • CI: IMAO, IRS, Triptans, sympathomimétiques, vasopresseurs, dopaminergiques • rifampicine, warfarine, • Bactériostatique • Voieorale • Aucunajustementposologique • Bonne diffusion danspoumons, LCR

14. Daptomycine : Cubicin*Lipopeptide cyclique • Arrêt de synthèse de l’ADN, ARN, protéines • Pas de lyse bactérienne, moins de phénomènes inflammatoires • Actif même sur les bactéries en phase stationnaire de croissance

15. Posologies (AMM actuelle) • Peau et tissus mous sans bactériémie : • 4 mg/kg/j IV en 1 fois • Bactériémie et endocardite du coeur droit : • 6 mg/kg/j en 1 fois. • Passer à 1 X / 48 h si clairance < 30 mL/min • En post-dialyse le cas échéant

16. Résistances à la daptomycine • A 6 mg/kg/j en monothérapie, risque d’émergence de mutants avec CMI plus élevées. • Risque prévenu par : • Association rifampicine • Association gentamicine • Posologies 8-10 mg/kg/j dans les infections sévères (os, coeur) • Bonne tolérance (Modèle de végétations in vitro) Rose WE et al. Antimicrob Ag Chemother 2008

17. Validations cliniques • Peau et tissus mous. (Arbeit. Clin Infect Dis 2004) • Endocardites droites et bactériémies à S. aureus. (Fowler. NEJM 2006) • Pied diabétique . (Lipsky. J Antimicrob Chemother 2005) • Inactif dans les infections pulmonaires (inactivé par le surfactant) +++

18. Daptomycine et infections de prothèse articulaire ? Byren et al. AAC 2012 • 75 patients • Chirurgie 2 temps après 6 semaines d’antibiotique • SASM, SARM ou SCN • Randomisation : • Gpe Daptomycine 6 mg/kg/j, Gpe Daptomycine 8 mg/kg/j • Comparateur : vancomycine, Téïcoplanine, ou péni M • Tendance à une plus grande efficacité pour la daptomycine : 58,3 % et 60,9 % vs 38,1 % pour le comparateur • Mais traitements comparateurs « inhabituels » : monothérapies, pas de rifampicine

19. Les anti-SAMR Lipopeptide : Daptomycine AVANTAGES INCONVENIENTS • Adaptation si IR sévère • Surveillance et dosage hebdomadaire des CPK • Inactivation par le surfactant pulmonaire • Nécessité d’augmenter les doses à 8-10 mg/kg/j • Bactéricidie rapide • Action sur bactérie en phase stationnaire et de croissance • Action sur biofilm ++ • 1 administration par j • Adaptation seulement si IR sévère: 1 dose / 48h

20. Vancomycine Teicoplanine TARGOCID Daptomycine CUBICIN Linézolide ZYVOXID Administration IV IV, IM IV IV, p.o. Bactéricidie Lente 48h Lente 48h rapide Bactériostatique rapide Association aminosides, rifampicine, fosfomycine Gentamycine, rifampicine antago: vanco Diffusion tissulaire + ++ ++ (sauf poumon) ++ Adaptation ++ ++ + - Intérêt 1 ère intention Si IR, allergie, CMI glycopeptides élevée Infection pulmonaire si IR, CMI glycopeptides élevée, infection LCR Toxicité Néphrotoxique, ototoxique myotoxique hématotoxique Résistance VRSA, h-GISA GISA, SCN - - T1/2 3-9h 70-100h 9h 5-7 h LPP 10-55% 90-95% 98% 31% Coût • 3,66 €/j + dosage • 60,69 €/j + dosage 216,85€/j IV:130€/j ; p.o.:122€/j

21. Ceftaroline Spectre : • Gram négatif • Gram positif +++ : • Dont SARM (haute affinité pour PLP2a (mecA) • Et pneumocoques résistant aux céphalosporines

22. ESCMID 2011

23. Les antiSAMRIDSAInfections cutanées • Indications • (Abcès: incision/drainage) • Abcès + maladie extensive, cellulite, systémique, comorbidités, âge, immunosuppression, difficultés de drainage ou échec, phlébite septique • Cellulite purulente: couvrir le SAMR; ttt 10j • Cellulite non purulente: couvrir le strepto βhémolytique; couvrir le SAMR si échec des βlactamines; ttt 10j • Infections compliquées des tissus mous: associé à un traitement chirurgical

24. Les anti-SAMRIDSAInfections cutanées • Molécules: • Infections non compliquées: • SAMR seul: PO: clindamycine/ cotrimoxazole/ tetracycline/ linezolide • SAMR et strepto βhémolytique: ajout βlactamine, sauf linezolide • Jamais de Rifampicine • Infections compliquées: • Vancomycine/ Linezolide 600mg*2/ Daptomycine 4mg/kg/jour/ Telavancine 10mg/kg/jour/ Clindamycine 600mg*3

25. Les anti-SAMRIDSABactériémies et endocardites • Bactériémie non compliquée • Pas d'EI, pas de prothèse, hémocultures – à 2 à 4 jours, apyrexie en 72 h, pas d'embole • Durée 15jours • Vancomycine ou Daptomycine 6mg/kg/jour en monothérapie • Bactériémie compliquée • Durée 4 à 6 semaines • Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 10mg/kg/jour en monothérapie

26. Les anti-SAMRIDSABactériémies et endocardites • Endocardite sur valve native • Durée 6 semaines • Monothérapie • Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 8-10mg/kg/jour • Endocardite sur valve prothétique • Durée 6 semaines • Bithérapie Vancomycine + Rifampicine 300mg*3 • + 2 semaines Gentamycine

27. Les anti-SAMRIDSAPneumopathies • Indications: • Communautaires avec: infiltrats nécrotiques ou cavitaires, empyème • Nosocomiales • Molécules: • Vancomycine • Linezolide 600 mg*2 • Clindamycine 600 mg*3 • Durée: 7 à 21 jours

28. Les anti-SAMRIDSAOstéo-articulaire • Ostéomyélite • Associé à la chirurgie • IV, PO • Durée 8 semaines +/- 3 mois • Molécules: • Vancomycine IV • Daptomycine IV 6 mg/kg/jour • Cotrimoxazole 4 mg/kg*2 + Rifampicine 600 mg/jour • Linezolide 600 mg*2 • Clindamycine 600 mg*3 • +/- Rifampicine 600 mg/jour (jusqu'à 450 mg*2)

29. Les anti-SAMRIDSAOstéo-articulaire • Arthrite septique • Drainage • Durée: 3 à 4 semaines • Molécules: identiques • Sur matériel • Orthopédie • Précoce (<2mois post-opératoire ou hématogène précoce ≤3semaines): • Débridement • ATB (cf ostéomyélite) + Rifampicine 600 à 950 mg/jour: 2 semaines • Puis bithérapie 3 à 6 mois: Rifampicine + cotrimoxazole/ fluoroquinolone/ tetracycline/ clindamycine • Tardif ou instable: ablation de matériel

30. Les anti-SAMRIDSAOstéo-articulaire • Sur matériel • Neurochirurgie: traitement PO prolongé • Ablation de matériel impossible: • Traitement au long cours • Tetracycline • Fluoroquinolone + Rifampicine • Clindamycine

31. Les anti-SAMRIDSASNC • Indications: associé à évaluation chirurgicale • Méningite • Durée 2 semaines • Abcès cérébral/épidural, empyème SD • Durée 4 à 6 semaines • Thrombose septique du sinus caverneux • Durée 4 à 6 semaines • Molécules: • Vancomycine IV +/- Rifampicine 600 à 900 mg/jour • Ou Linezolide 600 mg*2 ou Cotrimoxazole 5 mg/kg*3