Elmúlt év fontos vizsgálatainak áttekintése

1. Elmúlt év fontos vizsgálatainak áttekintése Dr. Tislér András egyetemi docens Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati klinika, Budapest

2. 2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban • Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis.(EVOLVE), NEJM, 2012 Dec 27. • Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. (TEMPO 3:4 Trial), NEJM, 2012 Dec 20. • Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. (CARRESS-HF), NEJM, 2012 Dec 13. • Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. (ALTITUDE). NEJM, 2012 Dec 6. • Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. (CHEST), NEJM, 2012 Nov 15.

3. 2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban • Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis: a randomised, open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2012 Aug 4. • Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. (6S Trial), NEJM, 2012 Jul 12. • Effect of fish oil supplementation on graft patency and cardiovascular events among patients with new synthetic arteriovenous hemodialysis grafts: a randomized controlled trial. (FISH), JAMA. 2012 May 2. • Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial.JAMA. 2012 Feb 15.

4. Háttér • ADPKD a krónikus dialízis negyedik leggyakoribb oka • Vasopresszin→ cAMP↑ → ciszta epitéliumproliferációja, cisztafolyadék szekréciója • Preklinikai és kis esetszámú humán vizsgálatokban a V2 receptor antagonisták (pl. tolvaptan) hatékonyak • Célkitűzés • Tolvaptanv.s. placebo hatékonyságának felmérése APKD-ban TolvaptanEfficacy and Safety in Management ofAutosomalDominantPolycysticKidneyDisease and Its Outcomes 3:4, NEJM 2012;367:2407

5. TEMPO 3:4 módszerek • Fázis 3, multicentrikus, kettős-vak, placebo kontrollált, randomizált • 1445 beteg: 18-50 éves kor • > 750 ml vesetérfogat (MRI) • > 60 ml/perc becsült kreatinin clearance • 2:1 arány tolvaptan (60-120 mg/nap) vs. placebo, 36 hónap • Kimeneteli változók: • elsődleges: vesevolumen változása évente (MRI) • másodlagos: romló vesefunkció • vesetáji fájdalom • hipertónia fokozódása • proteinuria fokozódása

6. TEMPO 3:4 eredmények: elsődleges végpont Vesevolumen növekedése: tolvaptan: 2.8% / év vs. placebo: 5.5% / év p<0,001

7. TEMPO 3:4 eredmények: másodlagos végpontok • A vesefunkció romlása: eGFR • tolvaptan: -2.72 ml/min/év • placebo: -3.70 ml/min/év • P<0,001 • Vesetáji fájdalom • Tolvaptan: 5/100betegév • Placebo:7/100betegév • P<0,007 • Nincs különbség • proteinuria • hypertonia • Tolvaptan: gyakoribb gyógyszerelhagyás (23% vs. 14%) • Polyuria, szomjúság, nycturia

8. TEMPO 3:4 – következtetés, megbeszélés • ADPKD-s betegekben atolvaptan • mérsékeli a veseméret növekedését • késlelteti a vesefunkció romlását • ritkábbá teszi a vesetáji fájdalmat • ugyanakkor • nem befolyásolja a hipertónia progresszióját • nembefolyásolja a proteinuria progresszióját • Az aquaretikus hatást / mellékhatásokat sok beteg nem tolerálja • Indokolt a májenzimek / húgysavszint kontrollja NEJM 2012;367:2407

9. Háttér • A CKD-MBD és ezen belül a secunderhyperparathyreosis (SHP) hozzájárul az extraosszeális kalcifikációhoz • Korábbi megfigyeléses vizsgálatokban a cinacalcet csökkentette a kardiovaszkuláris események, törések, parathyreoidectomiákszámát • Hipotézis • A cinacalcet csökkenti a mortalitást és kardiovaszkuláris morbiditást hemodializált SHP betegek között Evaluation of CinacalcetHydrochlorideTherapytoLowerCardiovascularEventsNEJM 2012;367:2482

10. EVOLVE módszerek • Randomizált, multicentrikus, „kettős-vak”, placebo kontrollált(szokásos kezelés) • 3883 beteg: • hemodialízis • SHP: iPTH> 300pg/ml • Cinacalcet (30-180mg) vs. Placebo (D-vit, foszfátkötő stb.) • Medián 21 hónap követés • Kimeneteli változók: • elsődleges: mortalitás+ • AMI+ • hospitalizáció: angina, szívelégtelenség, PAD • másodlagos: csonttörés • parathyreoidectomia

11. EVOLVE eredmények: elsődleges végpont Kiindulási paraméterekre nem-illesztett analízis: Kiindulási paraméterekre illesztett analízis: HR 0,88 (0,79-0,97), p=0,008

12. EVOLVE eredmények: elsődleges végpont 6-hónapos „lag-censoring” (gyógyszerelhagyás után „csak” 6 hónapig követés)

13. EVOLVE – következtetés, megbeszélés • Hemodializált SHP betegekben a kiindulási paraméterekre történő statisztikai illesztés, illetve a valós gyógyszerszedés figyelembe vétele után, a cinacalcet csökkentheti a mortalitást illetve kardiovaszkuláris eseményeket • 2-3% abszolút, 10-15% relatív rizikócsökkenés • ugyanakkor nem illesztett, konzervatív analízisben az eredmény nem szignifikáns • Megjegyzések • gyakori gyógyszerelhagyás és cinacalcet szedés a placebo csoportban NEJM 2012;367:2407

14. CARRESS-HF • Háttér • 1-es típusú kardiorenális szindróma az akut szívelégtelenség 25-33%-ban jelentkezik, melyet diuretikumok ronthatnak • Gyógyszeres kezelésre nem reagáló pangás esetén a venovenózus ultrafiltráció logikus lépés • nem ismert az UF hatékonysága és biztonságossága pangással és romló vesefunkcióval kísért heveny szívelégtelenség esetén • Célkitűzés • UF v.s. lépcsőzetes diuretikus kezelés összehasonlítása romló vesefunkció és perzisztáló pangás esetén CardiovascularRescueStudyinacutedecompensatedHeartFailure, NEJM 2012;367:2296

15. CARRESS-HF módszerek • Fázis II, randomizált, prospektív, multicentrikus (US, CAN) • 188 beteg: • hospitalizáció szívelégtelenség heveny dekompenzációja miatt • romló vesefunkció (kreat emelkedés>26,5umol/l) • pangás (perifériás és/vagy pulmonális) • Kizáró • >309 kreat és/vagy inotrop/vazodilatátor igény • UF (200ml/h, diuretikum leáll) v.s. lépcsőzetes diuretikum (cél 3-5 L vizelet/nap, FSD+thiazid növekvő dózisok) • 96óra kezelés • Kimeneteli változók: • elsődleges: kreatinin és testsúly változása 96 óra után • másodlagos: pangás, fulladás és „általános állapot” változása • mellékhatások

16. CARRESS-HF lépcsőzetes diuretikum adagolás

17. CARRESS-HF eredmények • 96 óránál kreatinin • diuretikum -3,5umol/l; UF +20,3umol/l; p=0,003 • 96 óránál testsúly • Diuretikum -5,5kg; UF -5,7kg; p=0,58

18. CARRESS-HF eredmények • Nincs különbség a pangásban, fulladásban, általános állapot megítélésében • Gyakoribb súlyos mellékhatás UF mellett (72 v.s. 57%): veseelégtelenség, vérzés, infekció, access probléma)

19. CARRESS-HFkövetkeztetés, megbeszélés • Romló vesefunkcióval és perzisztáló pangással kísért heveny kardiális dekompenzációban a lépcsőzetes diuretikus terápia jobb a vesefunkció megőrzésére, mint az ultrafiltráció • Hasonló testsúlycsökkenés mellett • ultrafiltráció több mellékhatással jár • Megjegyzések • Mi a kreatinin emelkedés oka és klinikai jelentősége? • Túl késői UF? Túl korai UF? 200ml/h túl gyors? • A diuretikum csoportban a betegek inotrop szert is kaphattak NEJM 2012;367:2296

20. Háttér • Az intravaszkuláris volumen helyreállítására leggyakrabban 0,9% NaCl-t vagy a kolloidok közül HES-t (hydroxyethylstarch) használnak intenzív osztályokon • A 10% (200KD/0,5) HES biztonságosságával szemben korábban aggályok merültek fel (AVE), a kisebb koncentrációjú és mólsúlyú (6%, 130KD/0,4) HES klinikai hatásait még nem mérték fel teljesen • Célkitűzés • A 6%-s (130KD/0,4) HES és0,9% NaCl hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítása ITO betegek körében Crystalloid versus HydroxyethylStarchTrialNEJM 2012;367:1901

21. CHEST módszerek • Randomizált, multicentrikus, „kettős-vak”, (AUS, NZ) • 6651 ITO beteg: • hypovolaemia miatt volumenpótlás indokolt az ITO-n (bármikor) • Kizáró: • >1000ml HES beválasztás előtt • dialízis vagy annak nagy valószínűsége • Intracraniális vérzés • 6% HES (130/0,4) v.s. 0,9%NaCl, ha hypovolaemia miatt indokolt pótlás az ITO-n (de nem a fenntartó kezelés),max50ml/kg/nap • Kimeneteli változók: • elsődleges: 90 napos mortalitás • másodlagos: heveny vesekárosodás, dialízis • új szervrendszer elégtelenség • dialízis és lélegeztetés időtartama

22. CHEST eredmények • Átlagos ITO tartózkodás: 7,3 v.s.6,9 nap (HES v.s. Salsol) • Több mellékhatás (bőrkiütés, viszketés) 5,3 v.s. 2,8 HES mellett (p<0,001)

23. CHEST – következtetés, megbeszélés • Következtetés • Hypovolaemia miatt adott 6% HES (130/0,4) nem jár előnnyel a 0,9%NaCl oldathoz képest • Ugyanakkor gyakrabban tesz szükségessé vesepótló kezelést • Megjegyzések • A vártnál kisebb mortalitás • Korai vesekárosodásban HES jobb, de később nem NEJM 2012;367:1901

24. Háttér • hypovolaemiaesetén a HES-t széles körben alkalmazzák ITO-n folyadékpótlásra • a HES (130/0,4) hatékonysága és biztonságossága nem megállapított súlyos szepszisben • Célkitűzés • A HES (130KD/0,4) ésRinger-acetáthatásának összehasonlítása a mortalitás és veseelégtelenség szempontjából súlyos szepszisben ScandinavianStarchforSevere Sepsis/SepticShockNEJM 2012;367:124

25. 6S módszerek • Randomizált, multicentrikus, kettős vak, vizsgáló által kezdeményezett, (DK, ISL, N, SF) • 798 ITO beteg: • Súlyos szepszis + hypovolaemia miatt i.v. volumenpótlás indokolt • 6% HES (130/0,4) v.s. Ringer acetát, ha hypovolaemia miatt indokolt pótlás az ITO-n, max 33ml/kg/nap • Kimeneteli változók: • elsődleges: 90 napos mortalitás, dialízis dependencia • másodlagos: súlyos vérzés • heveny vesekárosodás, dialízis • …

26. 6S eredmények • Medián study folyadék: 44 v.s. 47 ml/kg (HES v.s. Ringer) • Medián study folyadék: 44 v.s. 47 ml/kg (HES v.s. Ringer)

27. 6S eredmények P=0,07

28. 6S – következtetés, megbeszélés • Súlyos szepszisben adott Ringer-acetáttal történő volumenpóláshoz képest a 6% HES (130/0,4) • növeli a mortalitást 90 nap követésnél • gyakrabban tesz szükségessé vesepótló kezelést • Megjegyzések • 8% rizikónövekedés (NNH=13) • 20. naptól válik kifejezetté a mortalitás növekedése: hosszú távú toxicitás • Hasonló volumen – valóban plazmaexpander? • 52% kapott HES-t a randomizáció előtt (stabil betegek voltak) NEJM 2012;367:124

29. Háttér • 2-es típusú diabetesben a RAAS blokkolók a vérnyomáscsökkentésen túl is hatékonyak a kardiovaszkuláris és renális szövődmények megelőzésében • Elméletileg a kettős RAAS gátlás (ACEI+ARB) jobb, de ezt korábbi vizsgálatok nem erősítették meg • Célkitűzés • A direkt renin-inhibitor aliskiren + ACEI/ARB kezelés hatásának felmérése renális és kardiovaszkuláris végpontokra Aliskiren TrialinType 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints NEJM 2012;367:2204

30. ALTITUDE módszerek • Randomizált, prospektív, multicentrikus, kettős vak • 8606 beteg: • >35 év • Mikro-makroalbuminuria és/vagy kardiovaszkuláris betegség • 150/300mg aliskiren v.s. placebo (ACEI/ARB háttér), medián33 hónap • Kimeneteli változók: • elsődleges: kardiovaszkuláris mortalitás + reszuszcitáció + AMI + stroke + szívelégtelenség + dialízis + renális mortalitás + 2xkreat • másodlagos: albuminuria • vérnyomás • biztonságosság

31. ALTITUDE eredmények • Elsődleges végpont • aliskiren 18% v.s. placebo 17% • Másodlagos végpontok (aliskiren v.s. placebo p<0,001) • RR 1,3/0,6Hgmm alacsonyabb • albuminuria: -16% v.s. -5% • Hyperkalaemia: 11% v.s. 8% • Hypotonia: 12% v.s. 8%

32. ALTITUDEkövetkeztetés, megbeszélés • 2-es típusú diabetesben nagy kardiovaszkuláris/renális rizikó esetén a szokásos ACEI/ARB kezeléshez adott aliskiren nem csökkenti a kardiovaszkuláris/renális végpontokat • ugyanakkor a mellékhatások gyakoribbak • Megjegyzések • két „add on” aliskiren szívelégtelenség vizsgálat folytatódik • Az albuminuria-csökkenés nem megfelelő „helyettesítő végpont” NEJM 2012;367:2204

33. 2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban • EVOLVE • TEMPO 3:4 • CARRESS-HF • CHEST • 6S Trial • ALTITUDE • Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis • Effect of fish oil supplementation on graft patency (FISH) • Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease (PRIMO)

34. 2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban • Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis: a randomised, open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2012 Aug 4. • Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. (6S Trial), NEJM, 2012 Jul 12. • Effect of fish oil supplementation on graft patency and cardiovascular events among patients with new synthetic arteriovenous hemodialysis grafts: a randomized controlled trial. (FISH), JAMA. 2012 May 2. • Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial.JAMA. 2012 Feb 15.

35. 2012: nefrológiai tárgyú meta-analízisek 6 nagy belgyógyászati folyóiratban • Age and association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease.JAMA. 2012 Dec 12. • Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis.Lancet. 2012 Nov 10. • Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without hypertension: a meta-analysis. Lancet. 2012 Nov 10. • Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 21.

36. 2012: nefrológiai tárgyú meta-analízisek 6 nagy belgyógyászati folyóiratban • Lipid-lowering therapy in persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 21. • Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis intensive glucose control in type 2 diabetes. Arch InternMed. 2012 May 28. • Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate. JAMA. 2012 May 9. • Effects of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular and bleeding outcomes in persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Mar 20.

37. 2012: nefrológiai tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban • Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis.(EVOLVE), NEJM, 2012 Dec 27. • Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. (TEMPO 3:4 Trial), NEJM, 2012 Dec 20. • Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. (CARRESS-HF), NEJM, 2012 Dec 13. • Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. (ALTITUDE). NEJM, 2012 Dec 6. • Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. (CHEST), NEJM, 2012 Nov 15. • Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis: a randomised, open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2012 Aug 4. • Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. (6S Trial), NEJM, 2012 Jul 12. • Effect of fish oil supplementation on graft patency and cardiovascular events among patients with new synthetic arteriovenous hemodialysis grafts: a randomized controlled trial. (FISH), JAMA. 2012 May 2. • Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial.JAMA. 2012 Feb 15.