Médecine Interne Immunologie Clinique

1. Médecine InterneImmunologie Clinique Mars 2004 Michel Moutschen : Michel.Moutschen@ulg.ac.be www.ulg.ac.be/medint/accueil.html

2. Les Déficits Immunitaires

3. Quand faut-il évoquer une immunodéficience?

4.  8 otites nouvelles en un an  2 sinusites sévères en un an  2 mois d’antibiotiques sans effet  2 pneumonies en un an retard de croissance staturo-pondérale abcès profonds récidivants (peau, organes) muguet persistant ou mycose cutanée  âge d’un an recours nécessaire à des antibiotiques IV  2 infections profondes dans la vie (septicémie, méningite, cellulite) histoire familiale de déficit immunitaire Signes d’appel d’une immunodéficience

5. Donc, selon les cas, infections • inhabituellement fréquentes • inhabituellement longues • inhabituellement profondes • inhabituellement résistantes aux antibiotiques • dans des sites inhabituels • avec des germes inhabituels

6. Déficit des barrières • Peau et muqueuses • Brèche physique (plaie, cathéter intraveineux) • Inflammation locale • Chimiothérapie (mucosite) • Toxique (tabac) • Infection (herpès simplex, influenza,…) • Modification des flores locales • Antibiotiques (notamment amoxyclav) • Corticoïdes en inhalation

7. Déficits de l’immunité humorale • Surtout infections bactériennes • Germes encapsulés • Streptococcus pneumoniae • Hemophilus influenzae • Streptococoques du groupe B • Staphylococcus aureus • Bacilles entériques gram-

8. Déficits de l’immunité humorale • Infections virales • Souvent primo-infections normales en fréquence et en sévérité • Déficit de la mémoire à long terme • Rougeoles et varicelles à répétition • Infections sévères à entérovirus (atteintes neurologiques) • Infections parasitaires : giardiases

9. Causes des déficits de l’immunité humorale • Phénomènes lymphoprolifératifs • Myélome • Leucémie lymphoïde chronique B • Perte de protéines • Syndrome néphrotique • Brûlures • Entéropathie avec perte de protéines • Malnutrition

10. Déficits de l’immunité humorale • Déficits génétiques • Maladies autosomales ou liées au chromosome X • graves et rares, généralement prises en charge par les pédiatres • Maladie de Bruton, agammaglobulinémie hyper IgM, … • Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition génétique

12. Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition génétique • Déficit en IgA • Hypogammaglobulinémie commune variable ou immunodéficience commune variable • Déficit en sous-classes

13. Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition génétique • Moins sévères que les hypogammaglobulinémies monogéniques • Plus fréquentes • Diagnostic occasionnel tard dans la vie • Association à des phénomènes dysimmunitaires

14. le plus fréquent des déficits immunitaires primitifs après le déficit isolé en IgA syndromeprobablement hétérogène caractérisé par une hypogamma-globulinémie malgré un nombre normal (ou presque) de lymphocytes B hypogammaglobulinémie variable selon les individus et les antigènes considérés (vs Bruton) Fréquemment associé à l’haplotype A1B8DR3 Hypogammaglobulinémie commune variable (CVH ou CVI ou CVID)

16. CVI • Présentation • Tout âge (svt jeunes enfants ou jeunes adultes) • Infections bactériennes récurrentes • Germes encapsulés, moraxella • Giardiases • Hyperactivation du système immunitaire • Splénomégalie, syndromes hémophagocytiques, hyperplasie nodulaire de l’intestin, granulomes pulmonaires ou hépatiques • Autoimmunité (thyroïde, diabète, vitiligo, pelade)

17. CVI • Complications tardives • Infections : bronchectasies, cholangites à Campylobacter, arthrites à Ureaplasma urealyticum • Malabsorption (entéropathie de type maladie coeliaque) • Splénomégalie, hypersplénisme • Lymphomes B • Autoimmunité • Thymome (myasthénie grave, anémie aplastique, PTI)

18. Déficit sélectif en IgA • Fréquent : 1/400 à 1/800, surtout chez les sujets atopiques • Déficit au niveau du sérum et des sécrétions • Etiologie hétérogène • Contexte HLA-A1B8DR3 • Une variante du CVI? • Facteurs exogènes : chimiothérapie, phénytoïne

19. Déficit en IgA • Présentation • Décours souvent bénin (sauf si déficit associé IgG2) • Infections ORL fréquentes, plus rarement bronchectasies, diarrhée chronique (giardiases) • Phénomènes allergiques (IgE accrues) et autoimmunitaires (LED, PR, JCA, Biermer, maladie coeliaque) • Réactions transfusionnelles

20. Déficit en IgA • Diagnostic • IgA sériques indétectables (<0.05g/l) • Pas d’IgA salivaire, présence d’IgG et d’IgM • IgG totales et IgM normales, IgG2 et IgG4 svt abaissées • IgE svt accrues • Autoanticorps fréquents dont anti-IgA • Fonction T normale

21. Déficit sélectif en sous-classes d’IgG • Tout âge • IgG2 et/ou IgG4 : la plupart des anticorps anti-polysaccharidiques sont des IgG2 donc déficit associé à infections récurrentes (pneumocoque, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), bronchectasies; svt associé à déficit en IgA • Importance clinique encore controversée

22. Traitement des hypogammaglobulinémies • Immunoglobulines par voie intraveineuse (0.4 à 0.5 g/kg) • Toutes les 3 à 4 semaines • Viser une concentration résiduelle d’IgG supérieure à 5g/l

23. Traitements des hypogammaglobulinémies • Pour les patients avec des valeurs modérément abaissées (entre 3 et 5 g/l IgG) ou pour les déficits en sous-classes • Évaluer la fréquence et la gravité des infection • Evaluer le titre des anticorps dirigés contre un pathogène donnée (p.ex. anticorps antipolysaccharidiques après vaccin) • Les Ig intraveineuses ne sont pas un traitement anodin • Risque (faible) d’affection transmissible par le sang • Effets secondaires immédiats • Coût • Hôpital de jour tous les mois

24. Traitement des hypogammaglobulinémies • Les préparations d’immunoglobulines IV ne contiennent que des IgG • Elles sont inutiles et souvent dangereuses chez les patients qui ont des déficits en IgA • Contre-indication dans les déficits sélectifs en IgA avec présence d’anti-IgA • Si nécessaire : préparations pauvres en IgA (donneurs déficients ou traitement in vitro)

25. Déficits du complément

26. Conséquences de l’activation du complément

27. Donc deux activités antimicrobiennes du complément : • founir des opsonines (C3b et iC3b) • lyser directement les bactéries (Gram-)

28. Conséquences de l’activation du complément bactéries Gram-

31. Donc déficit en • C1, C2, C4 : peu d’infections • C3 : infections à germes encapsulés (défaut d’opsonisation) • C5 à C9 : infections à Neisseria • Neisseria gonorrhoeae • Neisseria meningitidis

33. Susceptibilité et sévérité des infections à méningocoques • Déficiences et certains polymorphismes de la properdine et de la MBP

34. C3Bb : C3 convertase de la voie alterne Voie alterne Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s) Properdine : augmente la ½ vie de la C3 convertase de la voie alterne (530 minutes)

35. Déficit des phagocytes • Germes : E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, enterobacter, serratia, Staph. Epidermidis, Candida, Aspergillus • Déficits quantitatifs • Neutropénies et agranulocytoses • Importance fondamentale (voir cours d’hématologie) • Déficits qualitatifs

36. Déficits qualitatifs des phagocytes • Acquis • Leucoses : LMA, LLA, LMC, LLC, syndromes myélodysplasiques • Médicaments : corticoïdes, antimétabolites • Atopie : cytokines de type Th2 et fonctions microbicides • Syndrome de Job (hyperIgE) • Diabète • Carence en zinc?

37. Déficits qualitatifs des phagocytes • Génétiques • Maladies granulomateuses chroniques • Déficit en myélopéroxydase • Déficit en récepteur pour iC3b

38. Traitement des déficits phagocytaires • Facteurs de croissance (GM-CSF ou G-CSF) • Interféron-gamma • Transfusion de granulocytes • Prophylaxies

39. Asplénisme et splénectomie • Rôle de la rate dans l’élimination des germes du sang mais aussi dans l’initiation des réponses humorales et dans la production de properdine • Risque fortement accru • S. pneumoniae • H. influenzae • Neisseria

40. Immunité à médiation cellulaire • Germes intracellulaires • parce que seul le système d’échantillonnage des protéines de l’intérieur de la cellule (présentation par des molécules de classe I ou II) permet au système immunitaire de percevoir ces agents qui se cachent dans les cellules (les anticorps ne peuvent les atteindre) • les systèmes de microbicidie oxydative des macrophages ont absolument besoin des cytokines de type Th1 (IFN-g, IL-12) pour être activés

41. Immunité à médiation cellulaire • infections mycotiques (candidose mucocutanée,…) • infections virales (svt virus latents de la famille herpès) • pneumocystoses • bactéries intracellulaires (mycobactéries) • svt déficits qualitatifs de l’immunité humorale • taux d’anticorps normal mais anticorps de mauvaise qualité (rôle des lymphocytes T dans l’immunopoïèse B) • Infections qui peuvent toucher le nouveau-né (pas de transfert des lymphocytes T maternels)

42. Causes des déficits de l’immunité cellulaire • Leucoses et lymphomes : Hodgkin • Infections virales (HIV, CMV, EBV, influenza, brucellose,…) • Sarcoïdose • Carence en zinc • Diabète, stress, malnutrition, insuffisance rénale • Médicaments : corticoïdes

43. Déficits primitifs de l’immunité à médiation cellulaire • Di George = aplasie congénitale thymique • délétion d’une partie du chromosome 22 pendant la vie embryonnaire • aplasie thymique • anomalies cardiaques • hypoparathyroïdie • dysplasie des oreilles et de la bouche

45. Exploration des déficits immunitaires • screening • sang complet et formule hémoleucocytaire • dosage immunoglobulines IgG, A, M, D, E • Généralement IgG > 5g/l et IgA > 0.5g/l • Si valeurs limites, nécessité d’évaluer des réponses spécifiques (p.ex. anti-tétanos ou anti-pneumocoque après vaccination)

46. 2ème ligne • typage lymphocytaire • marqueurs T (CD3, CD4, CD8 • marqueurs B (CD19, CD20, CD21, Ig) • marqueurs NK (CD16) • marqueurs d’activation (HLA-DR, CD25)

47. Exploration des déficits immunitaires (II) • 2ème ligne • évaluation fonctionnelle T (prolifération in vitro, DTH par exemple anatoxine tétanique diluée 1:5) • évaluation fonctionnelle B • après vaccination, réponse humorale contre antigène protéique (p.ex. tétanos) ou polysaccharidique (pneumocoque) • sous-classes IgG (IgG2, IgG3 et IgG4)

48. Exploration des déficits immunitaires (III) • 2ème ligne • complément • CH50 (classique et alterne) • C3 et C4 • Phagocytes • phagocytose, réduction du nitrobleu, chimiotactisme

49. Prise en charge générale des patients présentant des déficits immunitaires • mesures générales d’hygiène • éliminer allergènes si atopie • kiné respiratoire • éviter vaccins vivants (polio, fièvre jaune)

50. Prise en charge générale des patients présentant des déficits immunitaires • vaccin antigrippal et antipneumococcique • antibiothérapies précoces • traitements spécifiques • immunoglobulines IV pour les déficits en IgG avec répercussion clinique • Intérêt des lysats bactériens oraux (bronchovaxom) dans la BPCO?