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GENÉTICA DEL CÁNCER. Hemato-Oncología Luis Alberto Herrera Córdova. Octubre , 2010. CONTENIDO. Aspectos genéticos del cáncer Origen clonal y clases generales de genes Oncogenes Mecanismos activación oncogenes Sitios acción Oncosupresores Mecanismos de inactivación oncosupresores

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Presentation Transcript
gen tica del c ncer
GENÉTICA DEL CÁNCER

Hemato-Oncología

Luis Alberto Herrera Córdova

Octubre, 2010

slide2

CONTENIDO

  • Aspectos genéticos del cáncer
  • Origen clonal y clases generales de genes
    • Oncogenes
      • Mecanismos activación oncogenes
      • Sitios acción
    • Oncosupresores
      • Mecanismos de inactivación oncosupresores
      • P53
  • Inestabilidad cromosómica y regulación epigenética
  • Síndromes de canceres en familias
  • Características fenotípicas de las células cancerosas
  • Bibliografía

GENÉTICA DEL CÁNCER

aspectos gen ticos del c ncer
Aspectos genéticos del cáncer

El cáncer aparece como consecuencia de una serie de alteraciones somáticas del DNA

ANTECEDENTES…

Cáncer surgía por cúmulos de moco y material no celular

1931, Otto Warburg planteo “Teoría de la combustión”

Proliferación celular desmedida

1970, HaraldzurHausen planteo cáncer tiene origen vírico

Ames e inv. Neoplasias como consecuencia de mutación DNA

1970-75, Identificación de los primeros oncogenes humanos

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

origen clonal y clases generales de genes
Origen clonal y clases generales de genes
  • Origen clonal:
    • Los canceres nacen a partir de una sola célula
    • Innumerables fenómenos de mutación (10)

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

origen clonal y clases generales de genes5
Origen clonal y clases generales de genes

b

  • Clases generales de genes cancerígenos:
    • 2 grandes clases de genes vinculados con cáncer:

Genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular

Proto-oncogenes

Malignidad

Mutación en un solo alelo

“Dominante”

Oncogenes

Alteran de forma positiva o negativa el

crecimiento y proliferación celular

Oncosupresores

Knudson

“Anulación doble”

Inactivación de ambos alelos

“Recesivo”

Capacidad de la célula para conservar la

integridad del genoma

Genes “cuidadores”

Mayor numero de MUTACIONES

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

oncogenes
OncoGENEs
  • Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
  • Aislados a partir de retrovirus
    • ABL (LMC)
  • Estrategias genómicas
    • BCL2

MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES

Mutación puntual

Amplificación del DNA

Reordenamiento cromosómico

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

oncogenes7
OncoGENEs
  • Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
  • Aislados a partir de retrovirus
    • ABL (LMC)
  • Estrategias genómicas
    • BCL2
  • Sustitución de una o un par de bases por otras en una secuencia de DNA
  • RAS (HRAS, KRAS o NRAS)
    • 85% CA páncreas
    • 50% CA colon
  • Sustitución del GTP por GDP

MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES

Mutación puntual

Amplificación del DNA

Reordenamiento cromosómico

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

oncogenes8
OncoGENEs
  • Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
  • Aislados a partir de retrovirus
    • ABL (LMC)
  • Estrategias genómicas
    • BCL2
  • Expresión excesiva del producto génico; el numero elevado de copias de DNA
  • origina alteraciones cromosómicas
  • Regiones de tinción homogénea
  • Minúsculos dobles
  • NMYC, LMYC y ERBB2/HER2:
    • Neuroblastoma, CA pulmón y CA mama

MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES

Mutación puntual

Amplificación del DNA

Reordenamiento cromosómico

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

oncogenes9
OncoGENEs
  • Activan los procesos dirigidos hacia el crecimiento y la proliferación celular
  • Aislados a partir de retrovirus
    • ABL (LMC)
  • Estrategias genómicas
    • BCL2
  • Alteraciones recurrentes por reordenamiento cromosómico
    • El resultado es un híbrido de cromosoma
  • Frecuente en tumores linfoides
    • Generacion de receptores de Ag
    • Linfoma de Burkit
      • Translocacion 8 y 14
    • Leucemia mieloide crónica
      • Cromosoma Philadelphia 9 y 22

MECANISMOS DE ACTIVACION DE LOS ONCOGENES

Mutación puntual

Amplificación del DNA

Reordenamiento cromosómico

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

nivel de actuaci n de los oncogenes
Nivel de actuación de los oncogenes

b

Factores de crecimiento

Receptores de membrana

Transductores de señales

Factores de Transcripción

oncosupresores
Oncosupresores

p53

  • Frenar o restringir la proliferación celular
    • Apoptosis
  • Estimular la diferenciación de “Genes guardianes”
  • Conservar la integridad del Genoma
  • Codifica proteína 53Kd (17p13)
  • Regulación ciclo cel.
    • Ciclinas-CDKs
  • Mutaciones en la mitad de los tumores
  • malignos
  • 70% CA colorrectales
  • 50% CA pulmón
  • 40% CA mama
  • HPV 16, 18: CA cervix

INACTIVACION DE LOS GENES ONCOSUPRESORES

Linfoma folicular de

células B

Productos proteínicos truncados o

proteínas no funcionales

Mutaciones puntuales

Bcl-2

Grandes deleciones

Perdida de algún producto funcional

Gen o brazo del cromosoma

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

sindromes de canceres en familias
SINDROMES DE CANCERES EN FAMILIAS

Mutación predisponente de perdida funcional en un alelo del gen

oncosupresor o del gen cuidador.

Rasgo autosómico dominante

Rasgo autosómico recesivo

Fisiológicamente

Normales

Mutación alelo normal

Proliferación

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

inestabilidad cromosomica y regulacion epigen tica
INESTABILIDAD CROMOSOMICA Y REGULACION EPIGENÉTICA

INESTABILIDAD CROMOSOMICA

  • Epitelio normal
  • Adenoma incipiente
  • Adenoma intermedio
  • Adenoma tardío
  • CARCINOMA
  • Alteraciones estructurales:
    • Translocaciones
    • Deleciones
    • Amplificaciones

Modificar el complemento cromosómico

celular

ANEUPLOIDÍA

REGULACION EPIGENÉTICA

Cambio en el genoma que se transmite por herencia las cel. hijas y no implica

un cambio en la secuencia del DNA

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

caracter sticas fenot picas de las c lulas cancerosas
Características fenotípicas de las células cancerosas

Proliferación celular disregulada

Perdida de

reguladores negativos

Incremento de

reguladores

Oncogenes

Supresores

p53, Rb

Oncogenes

Ras, Myc

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

caracter sticas fenot picas de las c lulas cancerosas15
Características fenotípicas de las células cancerosas

Proliferación celular disregulada

Conserva propiedades de

los citoblastos

Incapacidad para la diferenciación

Leucemias por represión

transcriptiva

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

caracter sticas fenot picas de las c lulas cancerosas16
Características fenotípicas de las células cancerosas

Proliferación celular disregulada

Inactivación de p53

Incapacidad para la diferenciación

Miembros de la familia Bcl-2

Perdidas de las vías apoptóticas normales

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

caracter sticas fenot picas de las c lulas cancerosas17
Características fenotípicas de las células cancerosas

Perdida de la función p53 y

BRCA I, II

Proliferación celular disregulada

Incapacidad para la diferenciación

Defectos en las vías de reparación DNA

Nucleótido u oligonucleótidos

Perdidas de las vías apoptóticas normales

Inestabilidad genética

DIVERSIFICACION CLONAL

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

caracter sticas fenot picas de las c lulas cancerosas18
Características fenotípicas de las células cancerosas

Grandes anormalidades

cromosómicas

Proliferación celular disregulada

Incapacidad para la diferenciación

Constante multiplicación celular

Perdidas de las vías apoptóticas normales

Inestabilidad genética

Perdida de la senectud replicativa

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

caracter sticas fenot picas de las c lulas cancerosas19
Características fenotípicas de las células cancerosas

Proliferación celular disregulada

  • Nacimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de las vénulas post capilares
  • Preexistentes
  • Vasculatura tumoral anormal:
    • Vasos con infiltraciones
    • Dilatados
    • Patrón irregular de conexión
  • La angiogénesis es un factor de correlación con la malignidad

MECANISMO ANGIOGÉNESIS SOSTENIDA…

Incapacidad para la diferenciación

Factores proangiogénicos

Perdidas de las vías apoptóticas normales

VEGF, FGF, IL8

Inestabilidad genética

Perdida de la senectud replicativa

Reguladores negativos

Angiogénesis

Metástasis

Endostatina, tumstatina

trombospondina

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

caracter sticas fenot picas
Características fenotípicas

Inactivación

Cadherina E

Proliferación celular disregulada

MMP

Catepsina D

Urocinasa

  • El cáncer puede propagarse por el cuerpo debido a 2
  • mecanismos:
    • Invasión
    • Metástasis
      • Hematógena
      • Linfática
      • Transcelómica
  • Propagación de un foco canceroso a un órgano
  • distinto de aquel en que se inició.
  • Ocurre generalmente por vía sanguínea, linfática o
  • transcelómica

MECANISMO…

Incapacidad para la diferenciación

1

Separación de las células tumorales

>95%

Mortalidad

Perdidas de las vías apoptóticas normales

2

Degradación de la MEC

Inestabilidad genética

3

Unión a nuevos componentes de la MEC

Perdida de la senectud replicativa

4

Migración de las células tumorales

Angiogénesis

Metástasis

FC insulina I, II

HGF/SCF

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79

bibliograf a
Bibliografía
  • Harrison, Principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol. I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
  • Robbins, Patología Humana. 8va Edición. Neoplasias, cap. 6
  • Journal “Genética del cáncer”
    • http://www.biocancer.com/journal/224/genetica-del-cancer