Glucopéptidos , Quinolonas , Rifamicinas , Metronidazol , Inhibidores de metabolismo

1. Glucopéptidos, Quinolonas, Rifamicinas, Metronidazol, Inhibidores de metabolismo

2. Glucopéptidos, lipopéptidos, lipoglucopéptidos

3. Glucopéptidos • Vancomicina • Teicoplanina • Su efecto primario es inhibición de los estadíos finales en la síntesis de la pared bacteriana • También se han descrito: • Inhibición de la síntesis de ARN • Inhibición de la síntesis de la membrana (S. aureus) • Entre otras utilidades, cuando hay alergia a  lactámicos

4. Glucopéptidos • Su objetivo son los monómeros de mureina, que son precursores del peptidogllucano (compuestos de n-acetilmurámico y de n-acetilglucosamina, con un pentapéptido terminal d-alanil d-alanina) • Luego de cruzar la membrana celular, los monómeros se agregan a la cadena de peptidoglucano en crecimiento, en un proceso denominado transglucosilación, que se sigue por la formación de puentes cruzados mediante la transpeptidación

5. Glucopéptidos • No entran al citoplasma; se unen al extremo terminal D-Ala D-Ala de los precursores cuando cruzan la membrana • Entonces forman un complejo estable • Lleva a cambios conformacionales que previenen la acción de la glucosiltransferasa, lo que lleva al impedimento de la incorporación de monómeros de murina en la cadena en crecimiento, e impide la transpeptidación

6. Vancomicina • Glucopéptido complejo tricíclico • Una cadena peptídica de 7 miembros forma la estructura

7. Estructura

8. Espectro • Gram positivos • Estafilococos • Estreptococos • Cuidado con Enterococcus • Aerobios, algunos anaerobios • No incluye • Leuconostoc • Pediococcus • Erysipelothrixrhusiopathiae • Bacillus • Clostridium • Actinomyces

9. Mecanismo de resistencia • Genes • Van A, Van B, Van C, Van D, Van E, Van G, Van L • Conceptos de • VRE • VISA • hVISA

10. Farmacología • Efecto post antibiótico corto • No se absorbe por vía oral • Amplia distribución en zonas acuosas • No atraviesa barreras lipídicas • Problemas en SNC y otros santuarios • Administración intratecal? • Puede atravesar barrera placentaria • Excreción primariamente renal, inalterada • Administración en 2 o más horas • Síndrome de hombre rojo (Red NeckSyndrome) • Modificación de dosis en insuficiencia renal • Corrección en métodos de substitución renal

11. Toxicidad • Renal • Ototoxicidad • Neutropenia • Cutáneas y dermatológicas • Diarrea inducida por antimicrobianos

12. Teicoplanina • Similitud con vancomicina en algunos aspectos • Es una mezcla de análogos de glucopéptidos con una estructura básica caracterizada por un heptapéptido lineal, D-manosa, D-glucosamina y un residuo de acil que lleva varios ácidos grasos, que define a los miembros de este complejo

13. Estructura

14. Espectro y resistencia • Groseramente similar a la vancomicina • Escasas excepciones puntuales

15. Farmacología • Administración parenteral • Alta ligadura a proteínas (90%) y tejidos • Vida media variable, de 83 a 168 horas • Eliminación esencialmente renal • No requiere ajustes significativos

16. Efectos adversos • Generalmente es muy segura • En general, los mismos descritos para Vancomicina, pero en muchísima menor frecuencia

17. Lipopéptidos • Grupo nuevo • Cíclico • Lipopéptido amino ácido de 13 miembros • Cola lipofílica • Uso inicial limitado por toxicidad muscular

18. Daptomicina – estructura

19. Mecanismo de acción • Mecanismo exacto: desconocido • Es diferente de otros antimicrobianos • Se une a la membrana celular de los Gram positivos sin entrar al citoplasma de una forma dependiente de calcio que al parecer produce canales por los cuales ingresa la cola lipofílica, con pérdida de K+ • Este proceso altera la membrana celular bacteriana y produce muerte sin mucha lisis • Parece causa otros daños letales a las bacterias

20. Espectro • Se superpone con el de los glucopéptidos

21. Mecanismos de resistencia • Rara

22. Farmacología • Una vez al día • Parenteral, i.v. • Vida media prolongada de hasta 7,3 – 9,6 h • Alta ligadura a proteínas, 90 a 93% • Pobre penetración a BHE • Pobre penetración ósea • Eliminación renal • No requiere ajuste por función hepática

23. Toxicidad • Muscular, esencialmente

24. Lipoglucopéptidos • Dalbavancina • Telavancina • Oritavancina

25. Lipoglucopéptidos • Semisintéticos • Inhiben la síntesis de la pared bacteriana

26. Dalbavancina • Lipoglicopéptido • Derivado de teicoplanina • Activo frente a MRSA • T ½ -- 6-10 días • 1 dosis semanal • Nauseas, diarrea, estreñimiento, candidiasis oral y reacción febril

27. Telavancina • Derivado de la Vancomicina • Mecanismo dual • Inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana • Actividad bactericida rápida • Activo frente a MRSA • T ½ --7-9 h • Nauseas, alteraciones del gusto, trastorno del sueño

28. Oritavancina • Espectro similar a Vanco • Activo MRSA y VRSA • T ½ 100h • 1 dosis cada 24-48 horas • Alteración del potencial transmembrana

29. Quinolonas

30. Quinolonas • Amplio espectro de actividad • Buena absorción oral • Buena tolerancia en general • Inhiben síntesis de pared bacteriana • Rápidamente sigue la muerte celular • Efecto post antibiótico de hasta 2 horas

31. Quinolonas • Todas tienen un anillo dual con un nitrógeno en posición 1, un carbonil en posición 4 y un grupo carboxil unido al carbón 3 del primer anillo

32. Estructura

33. Mecanismo de acción • Inhiben la acción enzimática de 2 topoisomerasas: • ADN girasa • Topoisomerasa IV • Promueven la ruptura del ADN en estos complejos • ADN girasa • 2 subunidades • Afecta la iniciación de la replicación de ADN y la transcripción de muchos genes • Topoisomerasa IV • 2 subunidades • Desencadena el ADN resultante de la replicación

34. Mecanismos de resistencia • Mutaciones • Alteraciones en girasa o topoisomerasa • Permeabilidad • Eflujo • Plásmidos • Enzimas modificantes

35. Espectro • Bacilos Gram negativos aeróbicos • Algunas son útiles contra Pseudomonas • Cocos positivos • Micobacterias • Algunas son útiles contra intracelulares

36. Farmacología • Buena absorción oral • No se altera por alimentos o acloridria • Se puede retrasar la absorción parcialmente • Buena distribución • Baja concentración en SNC, próstata y hueso • Eliminación • Renal • T ½ varía de 3 a 11 horas según la droga • Algunas tienen otras vías de eliminación • No produce efectos renales, pero se puede acumular en insuficiencia renal – se sugiere ajustar la dosis

37. Quinolonas • Norfloxacina • Pefloxacina • Ciprofloxacina • Ofloxacina • Levofloxacina • Gatifloxacina • Moxifloxacina • Gemifloxacina

38. Generaciones • 4 • I en desuso • II: norfloxacina • III: incluyó F en posición 6 • Amplió cobertura y mejoró FC • Espectro ampliado contra neumococos – quinolonas respiratorias • IV: amplió cobertura aún más (intracelualres, atípicos, anaerobios, mejoró penetración a SNC)

39. Toxicidad y efectos adversos • Digestivos • SNC • Disfunción • Alergias • Artropatía y tendonitis • ECG • Alteraciones hematológicas • Hepáticas • Embarazo y teratogenicidad

40. Rifamicinas

41. Rifamicinas • Rifampicina • Rifabutina • Rifapentina • Rifamixina • Rifazalil

42. Rifamicinas • Amplio espectro • Principalmente • Micobacterias • Gram positivos • Útil en algunos casos de profilaxis contra meningococo

43. Estructura • Núcleo aromático • Puentes alifáticos

44. Estructura de la rifampicina

45. Mecanismo de acción • Inhibición de la síntesis de la cadena  del ADN dependiente de una polimerasa de ARN

46. Mecanismo de resistencia • Mutaciones secuenciales, la mayoría de un solo paso, en el gen que codifica la síntesis de la ARN polimerasa • Impermeabilidad (en algunos casos)

47. Propiedades farmacológicas • Individuales • Absorción oral de adecuada a pobre • Interferida por alimentos • Metabolismo principalmente hepático • También intestinal • Inductores enzimáticos hepáticos • Liposolubles • Penetración adecuada a casi todos los órganos • Incluso SNC en presencia de inflamación

48. Reacciones adversas • Alergia • Anafilaxia • Síndrome similar a influenza • Anormalidades hematológicas • Alteraciones en función hepática – hepatitis medicamentosa • Síntomas gastrointestinales • Más raros: anemia hemolítica, falla renal y shock

49. Metronidazol

50. Metronidazol • Nitroimidazol • Anaerobicida • Muy activo • Bien tolerado • Penetra bien en tejidos • Incluso SNC