Principi di farmacocinetica

1. Principi di farmacocinetica Descrittivi - assorbimento e vie di somministrazione - distribuzione - metabolismo - escrezione - interazioni farmacocinetiche Quantitativi - processi cinetici - modelli - parametri - monitoraggio delle concentrazioni ematiche

2. assorbimento plasma farmaco libero farmaco legato metaboliti sede d’azione depositi tissutali escrezione biotrasformazione

3. Farmacocinetica (PK) Conc vs tempo Concentrazione Tempo Principi di farmacocinetica Farmacocinetica • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Farmacodinamica • Meccanismo d’azione

4. Farmacocinetica (PK) Conc vs tempo Concentrazione Tempo Principi di farmacocinetica Farmacocinetica • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Farmacodinamica • Meccanismo d’azione

5. Assorbimento farmaci per os • Biodisponibilità: frazione di farmaco che raggiunge il circolo sistemico • Proprietà chimico-fisiche farmaco • Liposolubilità • Grado di ionizzazione • Effetto di primo passaggio • Condizioni fisiopatologiche pazienti • Malassorbimento

6. Concentrazione farmaco (µg/mL) Tempo (ore) Curva concentrazione plasmatica-tempo Cmax AUC Cmin

7. Assorbimento • Diffusione semplice • Trasporto • Filtrazione • Transcitosi

8. Assorbimento • Diffusione semplice • - c ai lati della membrana • - caratteristiche della membrana • - coefficiente di ripartizione lipidi/acqua • - grado di ionizzazione (pKa del farmaco e pH • del mezzo)

9. Assorbimento • Trasporto (unidirezionale) • Attivo * • contro gradiente (di concentrazione o elettrochimico) • Facilitato ** • secondo gradiente Esempi: * levodopa, glicoproteina P; ** gabapentina; acidi e basi (a livello renale).

10. Assorbimento • Filtrazione • (pori e giunzioni intercellulari) seguendo il • flusso dell’acqua

11. Vie di somministrazione Enterali orale rettale sublinguale Parenterali Invasive endovenosa,intramuscolare, intravascolare, sottocutanea, intradermica, ecc. Non invasive polmonare, transcutanea, transmucosa, aerosol, con- giuntivale, ecc.

12. Vantaggi e svantaggi delle varie vie di somministrazione rapidità d’az prati- cità inc. inter. farmacoc. tossi- cità eff. topici Mx. biod.. eff. I pass. + + + + orale rettale sublinguale endovenosa intramuscolo sottocutanea polmonare transcutanea transmucosa (+) (+) + + + (+) + + + + + + + + + + + + +

13. Fattori che condizionano l’assorbimento per via extravascolare Relativi al farmaco caratteristiche chimico-fisiche liposolubilità, idrosolubilità, coefficiente di ripartizione lipidi/acqua, pKa Relativi alla preparazione farmaceutica formulazione confetti, compresse, capsule, polveri, microniz- zazione, soluzioni (acquose, alcooliche), gastro- resistenti, a cessione controllata, deposito, profarmaco continua

14. Fattori che condizionano l’assorbimento per via extravascolare continua Relativi alla via di somministrazione superficie assorbente (dimensione e struttura) grado di vascolarizzazione motilità dell’organo presenza di alimenti presenza di altre sostanze chimiche effetto di primo passaggio ricircoli

15. Farmacocinetica (PK) Conc vs tempo Concentrazione Tempo Principi di farmacocinetica Farmacocinetica • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Farmacodinamica • Meccanismo d’azione

16. Distribuzione Fattori che condizionano la distribuzione • peso molecolare • caratteristiche chimico-fisiche del farmaco • legame farmaco proteico • perfusione tissutale • composizione dei tessuti • presenza di barriere • condizioni cliniche del paziente

17. Distribuzione Perfusione tissutale • Alta • polmoni • reni • fegato • cuore • cervello • Media • cute • muscolo (a riposo) • Minima • adipe • connettivo

18. Distribuzione Legame farmacoproteico (debole, prontamente reversibile) * • Albuminafarm. acidi (mx 6 molecole/1 molecola alb.) • Globulinefarm. basici • (orosomucoide) • Transcortinacorticosteroidi, tiroxina, vit. B12 • Lipoproteinesteroidi, vit. A e D, ciclosporina, chinidina, • alcuni pesticidi * eccezionalmente addotti covalenti (betalattamici, captoprile, e penicillamina; legami disolfuro). Meccanismo importante ai fini immunogenetici

19. Distribuzione Redistribuzione • Farmaci altamente liposolubili abbandonano l’organo (bersa- • glio) ad elevata irrorazione per redistribuirsi a tessuti meno • irrorati ma a maggiore capacità ritentiva Siti di accumulo • Cheratina (griseofulvina, arsenico) • Fegato (metalli pesanti, vit. B 12) • Rene (metalli pesanti, aminoglicosidi) • Adipe (steroidi, pesticidi) • Tessuto osseo (bifosfonati, piombo, stronzio)

20. Distribuzione Composizione dei tessuti Acqua Neonato Bambino Adolescente Adulto Anziano Anziano-anziano Grasso

21. Fattori condizionanti l’attraversamento di “barriere” • Lipofilia • Peso molecolare • Legame proteine plasmatiche

22. Distribuzione Barriere Barriera emato-encefalica (BEE) capillari fenestrati solo in corrispondenza di zona chemiocet- trice, lobo posteriore dell’ipofisi ed eminenza mediana (con- sentono il passaggio di ormoni e neurotrasmettitori) • mancano pori • membrana basale circondata dai piedi terminali degli astrociti • mancano vescicole transendoteliali  no transcitosi • presenza di trasportatori • - continua

23. Distribuzione continua Barriere Barriera emato-liquorale (plesso corioideo e organi periventricolari) Barriera emato-placentare (epitelio trofoblastico, connettivo corionico, endo- telio capillare fetale) • trasportatori • transcitosi (transferrina, IgG)

24. Eliminazione renale polmonare fecale biliare con il latte Escrezione Metabolismo epatico

25. Farmacocinetica (PK) Conc vs tempo Concentrazione Tempo Farmaco Farmacocinetica • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Farmacodinamica • Meccanismo d’azione

26. Escrezione renale Filtrazione glomerulare (120-130 ml/min) - sino a 20.000 Dalton Secrezione tubulare Trasporto attivo per anioni ediffusionefacilitata - acidi (PAI, cefalosporine, penicilline, salicilati, acido urico) - glicuro/solfoconiugati - sulfamidici - probenecide, ecc. - concentrazione intracellulare (tox. aminiglicosidi, cefalosporine, ecc.) - antagonismo (probenecide, betalattamine) continua

27. Escrezione renale continua Secrezione tubulare Trasporto attivo per cationi - composti quaternari d’ammonio - chinina - amiloride - anti H2, ecc. - glicoproteina P (membrana apicale tubulo contorto pros- simale) - digossina - antibiotici antineoplastici, ecc.

28. Riassorbimento tubulare Mediante trasporto attivo (tubulo prossimale) glucosio aminoacidi vitamine liposolubili levodopa litio acido urico Mediante endocitosi antibiotici aminoglicosidici Mediante diffusione passiva

29. Clearance plasmatica di un farmaco • Volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo (ml/min oppure L/h) • Clearance totale • Clearance epatica (f. lipofili) • Clearance renale (f. idrofili)

30. Metodi per modificare l’escrezione renale dei farmaci • Diuresi forzata • Acidificazione/alcalinizzazione delle urine • Emodialisi • Emofiltrazione • Emoperfusione

31. Escrezione polmonare Farmaci volatili • anestetici generali volatili • alcooli • aldeidi • idrocarburi

32. Escrezione intestinale Fecale(quota di farmaco non assorbita a livello intestinale) Biliare - diffusione passiva - trasporto attivo *(PM > 400-500 Dal) Intestinale - (diffusione passiva)** * ruolo importante di varie isoforme di glicoproteina P ** ciclosporina, digossina, alcuni antineoplastici vengono trasportati nel lume intestinale dalla glicoproteina P

33. Arteria epatica Vena epatica Fegato * Vena porta Colecisti (svuotamento intermittente) Coledoco Intestino * Ricircolo enteroepatico *glucuronazione (b-glucuronidasi) Farmaco ( interazioni resine scambio ionico) Glucuronide (idrolisi batterica steroidi)

34. Escrezione per altre vie saliva TDM capelli implicazioni medico-legali latte umano tossicità per il lattante concentrazione nel latte pH plasma 7.4 pH latte 6.5 contenuto in grassi del latte (3-4%) liposolubilità del farmaco biodisponibilità orale nel latte latte bovino (e prodotti caseari) inquinanti vari pesticidi

35. Meccanismi di salvaguardia degli organismi viventi nei confronti di: Micromolecole biotrasformazione Macromolecole Cellule sistema immunitario Microorganismi

36. Metabolismo xenobiotici Localizzazione: reticolo endoplasmatico liscio Porte di ingressoIntestino Fegato Polmoni Barriere Ematoencefalica Placentare Substrati preferenziali: sostanze lipofile Inducibilità: (induzione/inibizione enzimatica)

37. Farmacocinetica (PK) Conc vs tempo Concentrazione Tempo Farmacocinetica • Assorbimento • Distribuzione • Metabolismo • Escrezione Farmacodinamica • Meccanismo d’azione

38. Metabolismo (conseguenze) • metabolita incapace di interagire con il • recettore • metabolita incapace di raggiungere la sede • d’azione • metabolita eliminato più rapidamente (per • aumentata idrosolubilità) Inattivazione • metabolita dotato di attività a differenza • del farmaco progenitore (profarmaco) • mutageni e carcinogeni attivati dalla • microflora intestinale Attivazione

39. Metabolismo Reazioni di fase I • Ossidazioni microsomiali • (Citocromo P450) • ● idrossilazione aromatica OH-fenitoina • epossidazione CBZ-epossido • sulfossidazione CLPZ-sulfossido • dealchilazione (codeina) morfina • desulforazione (tiopentale) pentobarbitale • deidrogenazione (paracetamolo) N-acetilbenzochi- • noneimina Prodotto continua

40. Metabolismo continua Reazioni di fase I • Ossidazioni extramicrosomiali • (Fraz. solubile del citoplasma) • alcool deidrogenasi * • aldeide deidrogenasi • MAO (A/B) • xantino ossidasi * Es. di substrati endogeni: retinolo, retinene Es. di substrati esogeni: vari alcooli e aldeidi (tricloroaldeide, ecc.) continua

41. Metabolismo continua Reazioni di fase I Prodotto • Riduzioni (riduttasi) • aldeidi e chetoni gruppo alcoolico • chinone idrochinoni • glutatione riduttasi GSH continua

42. Metabolismo continua Reazioni di fase I • Idrolisi • esterasi (esteri) • epossido idrolasi (microsomi) • peptidasi * * aminopeptidasi, carbossipeptidasi(fluidi extracellulari, suoperficie delle cellule, lisosomi)

43. Metabolismo Reazioni di fase II • Coniugazione • ac. glucuronico UDP-glicuronil transferasi*(reticolo) • zolfo solfotransferasi • glicina N-aciltransferasi • ac. acetico N-acetiltransferasi • metili metiltransferasi • glutatione glutatione-S-transferasi * mutazioni geniche con deficit di coniugazione della bilirubina (sidrome di Gilbert, sindromi di Crigler-Najjar I e II)

44. Citocromo P450 (CYP) Superfamiglia di oltre 150 isoforme Struttura emoproteica Codificazione poligenica Sovrapposizione di specificità di substrato

45. Biotrasformazione dei farmaci: Ossido-riduzione da parte del sistema CYP450 CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2C CYP 3A4 CYP 2D6 Contributo relativo delle diverse isoforme • Il CYP3A4 è la principale isoforma nell’uomo con una considerevole espressione anche nella parete intestinale • Il sistema microsomiale CYP450 è responsabile di molte biotrasfor-mazioni di Fase I • 12 famiglie di enzimi sono espresse nell’uomo • Diverse tipi di farmaci sono substrati del CYP450, ma tutti sono caratterizzati da una notevole liposolubilità

46. Esempi di metaboliti tossici continua Chinoni cyp 1A1 N-acetil-p-benzochinoneimina paracetamolo glutatione transferasi Adotto con GS continua

47. Esempi di metaboliti tossici continua Radicali liberi riduttasi mitoc. Doxorubicina Rad. semichinonico libero O2 SOD ° O2• (rad. anion. superossido) * H2O HOOH * necrosi cellulare da stress ossidativo (miocardio: basso livello SOD) ° superossido dismutasi GPO = glutatione perossidasi CAT = catalasi

48. Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci • genetici (polimorfismo) • ambientali • interazioni

49. Polimorfismo metabolico continua Polimorfismo genetico • Colinesterasi plasmatica (pseudocolinesterasi o butirrilcolin- • esterasi) • succinilcolina • conseguenze: abnorme prolungamento (ore) dell’azione* *numero di dibucaina (percentuale di inibizione dell’attività idrolitica ad opera dell’anestetico locale); valori normali > 60; inferiori con la variante atipica (omo ed eterozigote)

50. Induzione enzimatica • sostanza induttrice (auto1– eteroinduzione) • esposizione continua • latenza breve (24-48 ore) con rifampicina • più lunga (7 giorni) con fenobarbitale • durata alla sospensione lunga (~ 30 giorni) con fenobarbitale • (parecchie settimane) con idro- • carburi policlici aromatici • conseguenze ridotta efficacia del farmaco indotto • produzione di metaboliti tossici 1 carbamazepina, ifosfamide, idrocarburi policiclici aromatici