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FARMACOCINETICA

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FARMACOCINETICA - PowerPoint PPT Presentation


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FARMACOCINETICA. La farmacocinetica descrive i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci (ADME). L’assorbimento è il processo tramite cui il farmaco penetra nell’organismo (sangue) dal sito di esposizione.

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Presentation Transcript
farmacocinetica
FARMACOCINETICA
  • La farmacocinetica descrive i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci (ADME).
  • L’assorbimento è il processo tramite cui il farmaco penetra nell’organismo (sangue) dal sito di esposizione.
  • La distribuzione è il processo di passaggio dal sangue ai vari organi e tessuti.
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Il metabolismo di un farmaco (di uno xenobiotico) è l’insieme delle trasformazioni chimiche che la molecola subisce all’interno dell’organismo, principalmente ad opera di enzimi.
  • La maggior parte dei farmaci, ma non tutti, viene metabolizzata.
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I derivati metabolizzati del farmaco (metaboliti) sono molecole con caratteristiche chimiche e farmaco-tossicologiche diverse dal composto di partenza.
  • In genere, i metaboliti sono privi di attività farmacologica. Il metabolismo è quindi una modalità di ‘eliminazione’ del farmaco (eliminazione epatica).
  • Diversi farmaci, tuttavia, hanno metaboliti ‘attivi’, dotati cioè di attività farmacologica simile a quella del farmaco ‘madre’.
attivazione metabolica detossificazione
ATTIVAZIONE METABOLICA. DETOSSIFICAZIONE
  • Alcuni farmaci sono in realtà ’pro-farmaci’; sono cioè farmacologicamente inattivi ma vengono trasformati in composti attivi dal metabolismo.
  • In alcuni casi, i metaboliti dei farmaci sono tossici.
  • I metaboliti tossici possono essere ulteriormente metabolizzati, con formazione di composti non tossici (detossificazione)
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Sulindac, un pro-farmaco

Metabolita attivo

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Metabolita tossico

detossificazione

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Il metabolismo degli xenobiotici è estremamente importante in Tossicologia, poiché può avere sia un effetto protettivo (eliminazione e/o detossificazione dello xenobiotico) sia un effetto dannoso (formazione di metaboliti tossici).
metabolismo ed escrezione
Metabolismo ed escrezione

Il metabolismo ha una ‘logica’: trasformare la molecola in modo che possa essere facilmente escreta per via renale o biliare. Dato che le molecole idrofile sono eliminate più rapidamente di quelle lipofile, il metabolismo consiste principalmente nella trasformazione di molecole lipofile in molecole idrofile.

fase i e fase ii del metabolismo
Fase I e Fase II del metabolismo
  • Le trasformazioni subite da uno xenobiotico da parte degli enzimi metabolizzanti sono suddivise in reazioni di fase I e reazioni di fase II.
  • Le reazioni di fase I portano in genere all’introduzione nella molecola di gruppi funzionali come -OH, -NH2, -COOH (reazioni di funzionalizzazione).
  • Nelle reazioni fase II, molecole endogene fortemente polari (es. acido glucuronico) vengono legate ai gruppi funzionali inseriti durante la fase I (reazioni di coniugazione).
  • Se uno xenobiotico ha già gruppi funzionali in grado di coniugare i substrati delle reazioni di fase II, viene metabolizzato direttamente dagli enzimi di fase II.
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Le sostanze lipofile sono escrete più lentamente di quelle idrofile perché:
  • sono più facilmente riassorbite nel tubulo renale (o nell’intestino in caso di eliminazione biliare);
  • si accumulano nel tessuto adiposo
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Durante il processo di formazione delle urine, si ha riassorbimento di acqua  aumento della concentrazione dei soluti nell’urina  gradiente di concentrazione urina-plasma  riassorbimento. Le sostanze lipofile sono riassorbite più facilmente perché attraversano meglio lo strato cellulare dell’epitelio tubulare.

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E’ stato calcolato che il tempo di dimezzamento (emivita) dell’esobarbitale, che è pari a 5-6 ore, sarebbe, in assenza di trasformazione metabolica, di 2-5 mesi.
variabilit della capacit metabolica
Variabilità della capacità metabolica
  • In natura, gli xenobiotici con cui vengono in contatto gli organismi animali sono di origine vegetale.
  • La capacità di diverse specie animali di metabolizzare gli xenobiotici dipende dalla selezione operata dall’esposizione agli xenobiotici vegetali.
  • Ad es., insetti che si cibano di molte piante diverse possono metabolizzare una varietà di xenobiotici maggiore degli insetti che si alimentano di poche o una sola specie vegetale.
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Specie diverse di mammiferi possono avere differenze quali-quantitative della capacità metabolizzante  importanti per l’estrapolazione all’uomo di dati animali.
  • A livello individuale, la capacità metabolizzante è determinata, oltre che da fattori genetici, anche da fattori ambientali; la quantità di enzima presente può essere infatti aumentata da alcune sostanze (induzione enzimatica).
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La velocità di metabolismo è il fattore più importante nel determinare la variabilità farmacocinetica interindividuale.
  • Gli altri processi influenzanti la farmacocinetica (assorbimento, legame con le proteine plasmatiche, distribuzione, escrezione renale) sono pressoché costanti da individuo a individuo; si hanno variazioni di questi processi solo in condizioni patologiche (in particolare, insufficienza renale).
  • Le interazioni tra farmaci più rilevanti sono dovute ad interazione a livello del metabolismo (induzione, inibizione, competizione).
eliminazione pre sistemica metabolismo di primo passaggio
Eliminazione pre-sistemica. Metabolismo di primo passaggio
  • Il metabolismo ha luogo principalmente nel fegato.
  • Alcuni farmaci raggiungono il fegato, tramite la vena porta, subito dopo essere stati assorbiti (nella parte superiore dell'intestino) e vengono estesamente metabolizzati prima di raggiungere la circolazione sistemica. Questo fenomeno, noto come metabolismo di primo passaggio, fa sì che il farmaco venga inattivato prima di raggiungere la circolazione sistemica e gli organi bersaglio: eliminazione pre-sistemica. L'eliminazione pre-sistemica può essere dovuta anche al metabolismo a livello della mucosa intestinale.
conseguenze dell eliminazione pre sistemica
Conseguenze dell’eliminazione pre-sistemica
  • E’ necessaria una dose orale più elevata per ottenere lo stesso effetto (rispetto ad altre vie di somministrazione). In alcuni casi (nitriti) il metabolismo è così esteso che la somministrazione orale non ha effetto.
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Esempi di farmaci con eliminazione pre-sistemica:
  • aspirina
  • clorpromazina
  • morfina
  • propranololo
  • verapamil
  • ciclosporina
caratteristiche degli enzimi metabolizzanti
Caratteristiche degli enzimi metabolizzanti
  • Gli enzimi metabolizzanti sono in genere poco specifici, metabolizzano cioè molti substrati diversi (ma con un dominio strutturale comune).
  • Alcuni enzimi sono deputati solo al metabolismo degli xenobiotici, altri sono coinvolti anche nella sintesi o degradazione di composti endogeni.
  • L’organo più ricco di enzimi metabolizzanti è il fegato.
  • Altri organi o tessuti con significativa capacità metabolica sono i polmoni, i reni, il sangue.
  • Alcuni tessuti hanno un’elevata concentrazione di enzimi metabolizzanti (mucosa nasale, cristallino), ma il loro contributo al metabolismo sistemico è pressoché nullo dato il loro piccolo volume.
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La localizzazione degli enzimi è importante nel determinare l’organo colpito nel caso di formazione di metaboliti tossici. Molti metaboliti tossici sono infatti altamente reattivi e colpiscono quindi solo le cellule dell’organo in cui si formano. Ad es., molti composti sono epatotossici perché i metaboliti reattivi si formano nel fegato.
  • Inoltre, la tossicità è spesso limitata, all’interno dell’organo, alle cellule che possiedono l’enzima che porta alla formazione del metabolita tossico. Ad es., il paracetamolo e CCl4 causano necrosi centrolobulare perché le cellule della regione centrolobulare sono ricche di citocromo P450.
localizzazione intracellulare degli enzimi
Localizzazione intracellulare degli enzimi
  • Un determinato enzima ha in genere un’unica localizzazione intracellulare.
  • Nel fegato gli enzimi sono localizzati principalmente nel reticolo endoplasmatico (enzimi microsomiali) e nel citosol. Un numero minore di enzimi è localizzato nei mitocondri, nei lisosomi, nel nucleo.
reazioni di fase i
Reazioni di fase I
  • Sono le reazioni di idrolisi, riduzione, ossidazione.
  • Portano in genere all’introduzione o smascheramento di un gruppo nucleofilo (-OH, -NH2, -SH, -COOH).
  • Ciò causa solo un modesto aumento dell’idrofilia. Tuttavia, il gruppo funzionale nucleofilo fornisce un punto di attacco per le reazioni di fase II.
  • Le reazioni di fase I determinano in genere perdita dell’attività farmaco-tossicologica (modificazione della struttura chimica e della capacità di interagire con il recettore). In alcuni casi, tuttavia, i prodotti delle reazioni di fase I sono biologicamente attivi. I pro-farmaci sono attivati dalle reazioni di fase I.
  • Nelle reazioni di fase I, soprattutto le reazioni di ossidazione, si possono formare metaboliti tossici.
enzimi di fase i ossidazioni
Enzimi di fase I - Ossidazioni
  • Citocromo P450 (CYP 450). E’ l’enzima più importante di fase I perché metabolizza un gran numero di xenobiotici  principale responsabile dell’inattivazione di molti farmaci e tossici diretti.
  • Coinvolto anche nella biosintesi o degradazione di molti composti endogeni (ormoni steroidei, vitamine liposolubili, acidi grassi ecc.)
  • Presente in tutti i tessuti. I livelli più alti sono nel fegato, a livello del reticolo endoplasmatico (frazione microsomiale)
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Reazione generale:

RH (substrato) + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+

  • E’ una reazione di monoossigenazione in cui un atomo di ossigeno è incorporato nel substrato; l’altro atomo di O è ridotto ad H2O, con l’apporto degli equivalenti riducenti (elettroni) provenienti da NADPH.
  • Il prodotto ROH può subire riarrangiamenti  molti prodotti finali, diversi da alcol e fenoli.
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CYP450 lega direttamente il substrato e O2.
  • I 2 elettroni provenienti da NADPH arrivano al complesso CYP450-substrato tramite una flavoproteina, la NADPH-citocromo P450 reduttasi.
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amino ossidasi

Tipi di reazione catalizzate dal CYP450:

Idrossilazione alifatica e aromatica

De-alchilazione di un eteroatomo

Ossigenazione di un eteroatomo

Trasferimento di un gruppo ossidativo. Riduzione

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Epossido idrolasi. Catalizza l’addizione di H2O agli epossidi formati (dal citocromo P450) nelle reazioni di ossidazione di alcheni e composti arilici.
  • Dato che questi epossidi sono quasi tutti altamente reattivi e tossici (cancerogeni), le epossido idrolasi sono enzimi detossificanti molto importante.
  • Sono ampiamente distribuiti nell’organismo; all’interno di alcuni tessuti, la loro distribuzione è parallela a quelle del citocromo P450  rapida detossificazione degli epossidi.
  • Alcuni epossidi non possono essere metabolizati dall’epossido idrolasi per ragioni steriche (bay region) e sono quindi particolarmente tossici (es., benzopirene-9,10-epossido).
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L’epossido idrolasi è un enzima inducibile. La sua induzione è sempre associata a quella del citocromo P450.
  • Può essere inibito da alcuni epossidi e da alcuni farmaci  aumento della tossicità di composti metabolizzati ad epossidi.
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Nell’uomo, esistono almeno 18 isoenzimi CYP450, che differiscono, parzialmente, per specificità, induttori, inibitori.

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Ciascun isoenzima è caratterizzato dai substrati metabolizzati, dagli induttori ed inibitori.
  • Tuttavia, data la scarsa specificità delle varie isoforme, spesso 2 o più isoforme partecipino al metabolismo di un singolo xenobiotico.
  • Le varie isoforme possono catalizzare reazioni diverse sullo stesso substrato.
  • In molti casi predomina il metabolismo operato da un’isoforma. Il contributo delle varie isoforme dipende dai valori di Km e Vmax.
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L’evoluzione degli isozimi CYP450 riflette l’esposizione ad un numero sempre maggiore di xenobiotici potenzialmente tossici, sintetizzati dai vegetali a scopo difensivo.

variabilit degli enzimi metabolizzanti
Variabilità degli enzimi metabolizzanti
  • Fattori genetici (variabilità interindividuale)
  • Se il metabolismo di un farmaco è regolato principalmente da un solo gene (un solo enzima o isoenzima), si possono avere tre casi generali:
  • 1. Il gene è presente in una sola forma, espressa in modo simile in tutti gli individui;
  • 2. Il gene è presente, nella popolazione, in due o più forme (alleli), i cui prodotti hanno attività enzimatica nettamente diversa;
  • 3.  Il gene è presente in una sola forma ma mutazioni dei geni regolatori causano una marcata riduzione dell’espressione genica.
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Nel caso 1), la variabilità è determinata da fattori non genetici e la distribuzione della capacità metabolizzante nella popolazione sarà normale (gaussiana).
  • Nei casi 2) e 3) si osserva una distribuzione non normale (bimodale); sono presenti due (o più) popolazioni.
  • Sono quindi presenti almeno due fenotipi. In questo caso si ha polimorfismo genetico. Vi saranno quindi individui buoni metabolizzatori e individui cattivi metabolizzatori. In alcuni casi vi ulteriori fenotipi (ad es., metabolizzatori ultrarapidi)
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Diversi isoenzimi CYP450 (ad es., CYP2D6) presentano polimorfismo genetico.
  • Anche altri enzimi metabolizzanti che presentano polimorfismo; ad es.: N-acetiltransferasi, glutatione-S-transferasi
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CONSEGUENZE DEL POLIMORFISMO
  • I cattivi metabolizzatori eliminano il farmaco più lentamente e corrono quindi il rischio di sviluppare effetti avversi con dosi ‘ordinarie’ di farmaco.
  • D’altra parte, in soggetti con capacità metabolizzante molto rapida, dosi ordinarie possono determinare concentrazioni plasmatiche subterapeutiche e quindi un effetto clinico inadeguato.
  • L’influenza del polimorfismo di un enzima dipende dall’importanza della reazione catalizzata dall’enzima sull’eliminazione del farmaco.
reazioni di fase ii
Reazioni di fase II
  • Le reazioni di coniugazione (fase II), oltre ad aumentare l’idrofilia, prevengono l’ossidazione di diversi composti (fenoli, idrochinoni ecc.) ad elettrofili (es. CYP450 e altri enzimi) o radicali liberi (es. perossidasi).
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Reazioni coniugative di fase II:
  • glucuronidazione
  • solfatazione
  • acetilazione
  • metilazione
  • coniugazione con glutatione (formazione di acidi mercapturici)
  • coniugazione con aminoacidi (glicina, taurina, acido glutammico)

L’acetilazione e la metilazione portano ad una diminuzione dell’idrofilia ma possono proteggere dalla formazione di metaboliti reattivi

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Coniugazione con glutatione
  • Un ampio spettro di substrati da’ reazioni di coniugazione con il glutatione, con meccanismi diversi:
  • Elettrofili (carboni fenilici e allilici):

R-X + GS- R-S-G (tioetere) + X-

X = (Cl, NO2, SO4, PO4)

  • GS- può anche addizionarsi a composti insaturi (alcheni, chetoni)
  • La coniugazione con GSH può detossificare molti composti elettrofili formatisi in fase I (epossidi, chinoni, chinoneimmine ecc.)
  • GS- può anche dare reazioni di sostituzione con eteroatomi (O, N, S); es., nitroglicerina
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Le reazioni possono avvenire spontaneamente (elevata concentrazione cellulare di GSH) oppure essere catalizzate (maggiore velocità) dalla Glutatione-S-transferasi (GST).
  • La GST è un enzima ampiamente diffuso (fegato, reni, intestino, polmoni), molto abbondante nelle cellule (fino al 10% delle proteine totali).
  • Esistono 4 classi solubili e 2 microsomiali di GST; almeno alcune di queste sono inducibili
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Molto importante nella detossificazione di metaboliti reattivi formatisi nelle reazioni di fase I e II.
  • La resistenza a xenobiotici tossici è spesso associata a sovraespressione della GST:
  • insetti resistenti a DDT
  • piante resistenti ad atrazina
  • cellule tumorali resistenti a chemioterapici
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Differenze interspecie nell’attività GST  differenze interspecie nella tossicità

Es.: aflatossina B1 cancerogena nell’uomo e nel ratto ma non nel topo, che ha alti livelli di una forma di GST.

  • Differenze interindividuali. Sono stati individuati polimorfismi genetici per due delle forme di GST umana (GST Mu1 e GST Tau1). Nei caucasici, circa metà della popolazione non esprime GST Mu1. Questi individui hanno un rischio più elevato di cancro colo-rettale e potrebbero essere più sensibili al tumore polmonare indotto dal fumo.
induzione enzimatica
Induzione enzimatica
  • Numerosi agenti (farmaci, xenobiotici di sintesi e naturali, alimenti) possono indurre l’aumento della sintesi degli enzimi metabolizzanti, sia di fase I che di fase II.
  • Gli induttori possono essere suddivisi in classi, in dipendenza del pattern di induzione.
  • Alcune classi inducono un aumento della sintesi di numerosi enzimi metabolici. Altre classi sono induttori più selettivi; in genere, comunque, un induttore stimola la sintesi di più di un enzima metabolizzante.
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Induttori ‘ad ampio spettro’ come il fenobarbital determinano un’ipertrofia epatica e proliferazione del reticolo endoplasmatico  aumento generalizzato della sintesi proteica nel fegato (regione centro-lobulare)  aumento di numerosi enzimi metabolizzanti.
  • Idrocarburi policiclici aromatici (IPA): inducono l’aumento della sintesi di alcuni isozimi CYP450 (soprattutto CYP1A1), con elevata capacità catalitica verso gli induttori, e, in misura minore, di altri enzimi (epossido idrolasi, UDP-glucurunosiltransferasi, glutatione-S-transferasi).
  • Altri induttori importanti sono: pesticidi alogenati (DDT, esaclorobenzene ecc.); policlorobifenili (PCB) e polibromobifenili (PBB); diossine clorurate (in particolare TCDD); steroidi.
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E’ stata proposta la classificazione degli induttori in 2 classi, in dipendenza degli enzimi indotti e del meccanismo dell’induzione:
  • Induttori bifunzionali (TCDD, IPA e altri): inducono sia enzimi di fase I che enzimi di fase II;
  • Induttori monofunzionali (difenoli, tiocarbammati, isotiocianati ed altri): inducono prevalentemente enzimi di fase II (glutatione-S-transferasi, UDP-glucuronosiltransferasi) e la DT diaforasi (o NADPH-chinone reduttasi, che viene assimilata agli enzimi di fase II per il suo effetto detossificante).
meccanismi dell induzione enzimatica
Meccanismi dell’induzione enzimatica
  • Induzione mediata darecettori intracellulari, denominati tipo Ah (Aromatic Hydrocarbon); questo recettore è un fattore di trascrizione capace di legare il DNA in una regione denominata XRE (Xenobiotic Responsive Element), che contiene i geni che codificano per diversi enzimi metabolizzanti. Il legame dell’induttore con il recettore Ah causa la sua dissociazione dalle HSPs e la traslocazione nel nucleo (mediata da una proteina chiamata ARNT, Ah Receptor Nuclear Translocation); il complesso induttore-Ah-ARNT si lega alla XRE  modulazione della sintesi proteica.
  • Gli induttori bifunzionali utilizzano questo meccanismo mediato dal recettore Ah
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Meccanismo di induzione mediato dal recettore intracellulare Ah.

Alcuni isozimi CYP450 possono essere indotti in seguito all’attivazione di altri recettori intracellulari (PXR, Pregnane Xenobiotic Receptor)

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Gli induttori monofunzionali stimolano l’espressione genica indipendentemente dal recettore Ah. Il meccanismo di induzione dipende dalla presenza di centri elettrofili (che possono essere acquisiti con il metabolismo).
  • Molte piante della famiglia delle Crucifere, in particolare il genere Brassica, sono induttori monofunzionali. Queste piante contengono glucosinati, i cui metaboliti (indoli, isotiocianati) sono induttori monofunzionali  protezione dagli effetti genotossici di alcuni carcinogeni (IPA) negli animali da esperimento. Risultati contrastanti nell’uomo.
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Cinetica dell’induzione enzimatica
  • L’induzione richiede in genere l’esposizione ripetuta all’induttore; l’effetto aumenta progressivamente.
  • L’effetto di induttori che stimolano la sintesi degli enzimi si mantiene a lungo (giorni-settimane, dipende dal turn-over degli enzimi indotti) dopo la sospensione dell’esposizione, anche dopo che l’induttore è stato completamente eliminato dall’organismo.
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Esempio di effetto di un induttore. Un farmaco induttore, il fenobarbital, causa la diminuzione della concentrazione plasmatica di un altro farmaco, il dicumarolo.

Notare che l’effetto del fenobarbital, dopo il primo periodo di trattamento, permane per circa 30 giorni

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Effetti dell’induzione enzimatica

  • Farmaci: aumento della velocità di inattivazione dell’induttore stesso (autoinduzione) e/o di altri farmaci, somministrati contemporaneamente  diminuzione delle concentrazioni plasmatiche medie  diminuzione dell’efficacia  rischio di insuccesso terapeutico (es. autoinduzione degli antiepilettici; rifampicina-anticoncezionali; rifampicina-ciclosporina; iperico-inibitori proteasi virali ecc.)
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concentrazioni in pazienti trattati con rifampicina

Effetto dell’induttore enzimatico rifampicina sulle concentrazioni plasmatiche di chinidina.

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Tossici che agiscono con meccanismo specifico, mediato dall’interazione con recettori  diminuzione della tossicità (es. riduzione della tossicità degli inibitori organofosforici dell’AChE).
  • Composti attivati a metaboliti tossici (che agiscono con meccanismo non specifico)  l’induzione può aumentare o diminuire la tossicità, in dipendenza dell’effetto complessivo dell’induttore sull’attività degli enzimi attivatori e degli enzimi detossificanti.
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Composti endogeni:
  • aumento dell’eliminazione  possibili stati carenziali. Es., osteomalacia da antiepilettici per aumento della formazione del 25-idrossiderivato della vitamina D, inattivo.
  • possibile risposta omeostatica dell’organismo con conseguenze dannose. Es. aumento dell’eliminazione della tiroxina per aumento della sua coniugazione con acido glucuronico  aumento dei livelli di TSH  neoplasie follicolari (nel ratto).
inibizione enzimatica
Inibizione enzimatica
  • Gli inibitori enzimatici agiscono diminuendo la trasformazione metabolica di altri xenobiotici da parte dell’enzima inibito, senza modificare la sintesi proteica*.
  • Gli inibitori sono in generepiù selettivi degli induttori poiché inibiscono solo un enzima (o un isozima) o isozimi strettamente correlati.

* gli inibitori della sintesi proteica (in generale) possono essere considerati inibitori enzimatici

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Esistono diversi meccanismi di inibizione:
  • Inibitori reversibili: sono substrati dell’enzima ed inibiscono quindi la metabolizzazione di altri composti per competizione (inibitori competitivi). Alcuni inibitori modificano l’attività catalitica dell’enzima legandosi a siti allosterici (inibitori non competitivi).
  • Inibitori irreversibili: sono in genere inibitori suicidi, che vengono trasformati dall’enzima in composti che si legano in modo covalente all’enzima, inattivandolo permanentemente.
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Meccanismo dell’inibizione suicida

Altri inibitori irreversibili non necessitano di attivazione da parte dell’enzima ma formano complessi inattivi con l’enzima (es. triacetiloleandomicina)

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Cinetiche dell’inibizione enzimatica (inibitori reversibili)
  • L’inibizione si instaura immediatamente, in seguito alla prima somministrazione dell’inibitore.
  • L’inibizione scompare quando l’inibitore viene eliminato dall’organismo.
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Conseguenze dell’inibizione enzimatica
  • Farmaci: diminuzione dell’eliminazione metabolica  aumento della concentrazione plasmatica del farmaco ‘inibito’  possibile raggiungimento di livelli tossici (es. ketoconazolo-terfenadina).

Tossicità cardiaca (aritmie)

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Effetto dell’inibitore enzimatico Ritonavir sulla concentrazione plasmatica di Saquinavir

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Analogamente, gli inibitori aumentano la tossicità di sostanze tossiche di per sé (tossici ‘diretti’).
  • Nel caso di formazione di metaboliti reattivi tossici, l’inibizione enzimatica riduce la tossicità dovuta ai metaboliti. Es., gli inibitori del CYP2E1 (es. disulfiram) riducono la tossicità di CCl4 e paracetamolo.
altri fattori che influenzano la capacit metabolica individuale
Altri fattori che influenzano la capacità metabolica individuale
  • Età: la capacità metabolica (in generale) è bassa alla nascita, aumenta fino ad un massimo nell’età adulta per poi decrescere in vecchiaia.
  • Fattori patologici. Malattie epatiche (cirrosi, epatopatia alcolica, apatiti, epatomi): due effetti contrastanti: 1) diminuzione della capacità metabolizzante, soprattutto del metabolismo ossidativo (anche per alterazioni del flusso ematico); 2) ipoalbuminemia (l’albumina viene prodotta nel fegato)  aumento della quota di farmaco non legata  aumento della velocità del metabolismo. L’effetto globale dipende dall’entità del legame all’albumina e dal coefficiente di estrazione epatico  effetto poco prevedibile.
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Dieta.
  • Presenza di induttori (es. IPA da combustione, Brassicacee ecc.) o inibitori (es. flavonoidi del succo di pompelmo).
  • Stati carenziali di minerali presenti negli enzimi (Fe, Cu, Zn) o che ne regolano l’attività (Ca, Mg).
  • Stati carenziali di vitamine (C, E, gruppo B): diminuzione di cofattori enzimatici; alterazione dello status energetico e redox delle cellule.