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Malattie metaboliche innate. Cosa sono le malattie metaboliche. Errori del metabolismo Frequenza of 1/200 o meno Detection: screening o sintomi Genetica: recessive, X-linked, mitochondriali, dominanti Possono essere trattabili o no. Periodo dell’insorgenza iniziale.

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cosa sono le malattie metaboliche
Cosa sono le malattie metaboliche
  • Errori del metabolismo
  • Frequenza of 1/200 o meno
  • Detection: screening o sintomi
  • Genetica: recessive, X-linked, mitochondriali, dominanti
  • Possono essere trattabili o no
periodo dell insorgenza iniziale
Periodo dell’insorgenza iniziale
  • Neonatale (<28 giorni di età)
  • Infanzia (1 mese a 1 anno)
  • fanciullezza
  • Adolescenza
  • Adulta
presentazione clinica
Presentazione clinica
  • Alterazioni Neurologiche , convulsioni, coma
  • Compromissione di diversi organi
  • Acidosi
  • Iperammonemia
  • SIDS/ALTE apparent Life-Threatening Event (ALTE) and Sudden Infant Death Syndrome (SIDS):
  • Mancato sviluppo
  • Malformazioni
  • Disfunzioni renali o epatiche
slide5
Organomegalia
  • Anomalie ematologiche
  • Coinvolgimento degli arti
  • Regressione o ritardo nello sviluppo
  • Aggressione
  • Sintomi psichiatrici
  • Asintomatica
slide6

Pensare a una malattia metabolica se :

  • Insorgenza: Ore a Giorni
  • Con:
    • Scarsa alimentazione o vomito
    • Ipotonia / Ipertonia
    • Letargia -- Stupore-- Coma
    • convulsioni
    • Apnea, Tachipnea o Iperpnea
    • Odore inusuale (Urina, respiro, pelle, Cerume)
approccio al neanato malato
Approccio al neanato malato
  • considerare sempre la possibilità di una malattia metabolica
  • Test iniziali: gas nel sangue, Anioni, Glucosio, Chetoni, Ammonio, Lattato
  • Interrompere la dieta proteica
  • Prendere il massimo delle calorie dal glucosio
  • Test secondari : Amino Acidi nel plasma, Lattato/piruvato, Carnitina, Acidi organici nelle urine, Acido orotico
slide8

Diagnosi critica: coma,convulsioni,

stress respiratorio, collasso cardiovascolare

Test di laboratiro di base: glucosio, elettroliti

Gas nel sangue arteioso, ammonia, urine

Maggiori Anomalie

ipoglicemia

Acidosi metabolica

Nessuna anomalia

iperammonemia

Chetosi

slide9

Principali anomalie

Ossidazione acidi grassi

(ciclo carnitina)

Disordini metab. zuccheri

Ipoglicemia

Campioni critici

sangue: insulina, GH, cortisolo

3OHB/AcAc, FFA, lattato

Urina: acidi organici,

Substanze riducenti

Iperammonemia

Difetti ciclo urea

(ciclo carnitina)

sangue: amino acidi

Urina: acido orotico

Campioni critici

slide10

Principali anomalie

Acidosi metabolica

Aciduria organica

Acidosi lattica

Sangue: amino acidi, lattato

Urine: Acidi organici

CSF (fluido cerebrospinale): lattato

Campioni critici

**Chetosi (DNPH)

Urine a sciroppo d’acero

Sangue: amino acidi

Urina: Acidi organici

Campioni critici

Dinitrofenilidrazina (DNPH): test per la presenza di chetoacidi

principali anomalie
Principali anomalie

Nessuna anomalia

Organica aciduria,

Iperglicemia non chetotica,

Sulfito ossidasi,

Malattie da neurotrasmettitori

Sangue: amino acidi, lattato

Urine : acidi organici

CSF: lattato, neurotrasmettitori

Campioni critici

slide12

NKH :iperglicemia non chetotica

GSD: glicogenosi

FAO: ossidazione acidi grassi

MSUD: urine a scirpoo d’acero

Modified from J-M Saudubray, MMBID 2001

slide13

chetosi

- Acidosi metabolica

+ acidosi

Glucosio normale

Ipoglicemia da digiuno

Chetosi

intermittente

Chetosi

permanente

+epatomegalia

Iperlatticidemia

Post-prandiale

-epatomegalia

Gliocgenosi III,VI,IX

Def. Gliocogeno sintetasi

SCAD

SCHAD

Dieta ricca di MCT

Difetti chetolisi

Chetoacidosi

(vedi acidosi)

CHETOSI

Ipoglicemia chetotica

Difetti chetolisi

SCHAD, MCAD

Deficit glicogenosintetasi

slide14

Acidosi metabolica

-chetosi

+chetosi

iperglicemia

normoglicemia

ipoglicemia

Bassa/

norm NH3

Alta NH3

Lattato

alto

Lattato

normale

Lattato

alto

Lattato

normale

Lattato

normale

Lattato

alto

(epatomegalia)

Gluocosio

basso

Gluocosio

normale

Difetti

Gluconeogenesi

Cat. Resp.

(epatomegalia)

Diabete

Difetti

chetolisi

Difetto

PDH

GSD 1 glicogenosi tipo I

PDH piruvico deidrogenasi

PC piruvico carbossilasi

KGD chetoglutarato deidrogenasi

MCD carbossilasi multipla

TCA ciclo ac. Tricarbossilici

RTA acidosi tubulare renale

ACIDOSI

Gluocosio

normale

Difetti:

PC

KGDH

Difetti

cat. Resp.

Aciduria

Organia

(PA,MMA,IVA)

MSUD

Defetti Chetolisi

Aciduria organica

Deficit SCAD

RTA

tipo I e II

MMA

PA

IVA

Difetti

Metab FA

G-6-P

FBP

slide16

IPERAMMONEMIA

citrullina

malattie metaboliche specifiche
Malattie metaboliche specifiche
  • Difetti del metabolismo degli zuccheri
  • Difetti del metabolismo degli amino acidi
  • Difetti del metabolismo degli acidi grassi
  • Difetti del metabolismo dei nucletidi
  • Difetti del metabolismo energetico
  • …………………………..
slide20

GLICOGENOSI TIPO I:

DEFICIENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO FOSFATASI

IPERLIPIDEMIA

GLICOGENO

ACIDI GRASSI

IPOGLICEMIA

Glucosio-6-P

GLUCOSIO

IPERURICEMIA

piruvato

ACIDO LATTICO

IPERLATTICIDEMIA

ACETIL-CoA

Alanina

Iperalaninemia

C. kREBS

slide22

ACIDI GRASSI

GLICOGENO

2

3

GLUCOSIO

GLUCOSIO-6-FOSFATO

GLUCONEOGENESI

CHETO-

GENESI

Acido lattico

Acido piruvico

Acetil-CoA

CORPI CHETONICI

C. kREBS

2. FOSFORILASI E FOSFORILASI CHINASI B

3. ENZIMA DERAMIFICANTE

Glicogenosi tipo III:

deficit dell’enzima deramificante

difetti del metabolismo del fruttosio
Difetti del metabolismo del fruttosio
  • Fruttosuria essenziale
  • Intolleranza ereditaria al fruttosio
  • Deficit della fruttosio 1,6-difosfatasi
slide25

GLICOGENO

Blocco della glicogenolisi

epatica

G-1-P

G-6-P

F-6-P

sorbitolo

(Molto attiva)

Blocco della

gluconeogenesi

fruttochinasi

F-1,6-dP

F-1-P

fruttosio

ADP

DHA-P

Aldolasi B

ATP

GAH-3-P

GAH

ATP

1,3-dPGA

GTP

Pi

AMP deaminasi

piruvato

IMP

AMP

GTP e Pi vengono sequestrati;

Diminuisce l’inibizione su

AMP deaminasi; Aumenta demolizione

di IMP e Acido urico

Acido urico

Intolleranza ereditaria al fruttosio:

deficit dell’alodolasi B

slide26

Difetti del metabolimso del galattosio:

defcit della galattochinasi

deficit della galattosio-1-fosfato-uridiltrasferasi

galattitolo

Aldoso reduttasi

difetti del metabolismo energetico
Difetti del metabolismo energetico
  • Difetti del metabolismo del piruvato e ciclo di Krebs
  • Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi
  • Difetti della catena respiratoria
slide28

Membrane mit. esterna

CPT I

Acil-CoA

carnitina

acilcarnitina

CACT

Membrana mit. Int.

CPT II

carnitina

acilcarnitina

CoASH

Acil-CoA

ß-osidazione

Acil-CoA DH

Trasferimento di elettroni

3-OH acil-CoA DH

Difetti ossidazione

acidi grassi

1

2

3

4

Acetil-CoA

Corpi chetonici

slide29

Pazienti con il deficit della traslocasi

  • ipoglicemia
  • ipochetosi
  • -iperammonemia
  • -aciduria dicarbossilica
  • diminuzione della carnitina libera
  • aumento della carnitina esterificata
  • debolezza muscolare
  • episodi di coma indotti da digiuno
  • aritmia cardiaca (aumento delle acilcarnitine)
  • epatomegalia
  • diminuzione dell’attività del trasportatore della carnitina
  • diminuzione dell’ossidazione degli acidi grassi
  • attività normaledella CPT I e della CPT II
  • attività normale degli enzimi di b-ossidazione
slide30

Ipochetosi: scarsa prduzione di corpi chetonici

Aciduria dicarbossilica: ossidazione di alcuni acidi grassi

Iperammonemia: la diminuzione di acetil CoA porta alla diminuzione

di acetil-glutammato, attivatore allosterico della

carbamilfosfato sintetasi

Ipoglicemia: rapida diminuzione del glicogeno

mancata attivazione della gluconeogenesi

Il deficit della CPT II e in parte della CPT I provoca gli stessi problemi

del deficit della traslocasi della carnitina

diefetti del metabolimo degli amino acidi
Diefetti del metabolimo degli amino acidi
  • Iperfenilalaninemie e fenilchetonuria (PKU)
  • Tirosinemie
  • alcaptonuria
slide32

Fenilalanina Fenilpyruvico ac.

Fenilketonuria (Fenilalanina idrossilasi)

Tirosina Dopa Dopamina

(Tirosinasi idrossilasi)

Tirosinemia II (Tirosina aminotransferasi)

Paraidrossi Feenilpiruvico ac.

(Paraidrossi fenilpyruvico ossidasi)

Omogentisico ac.

Alkaptonuria (Omogentisico acid ossidasi)

Maleilacetoacetico ac

Fumarilacetoacetico ac

Tirosinemia I (Fumarilacetoacetato idrossilasi)

Fumarico ac. + Acetoacetico ac.

albinismo

Metabolismo della fenilalanina e tirosina

slide35

Aciduria organica degli amino acidi a catena ramificata

(malattie delle urione a sciroppo d’acero)

Blocco delle deidrogenasi

Aciduria isovalerica (IVA)

Aciduria propionica (PA)

Aciduria metilmalonica (MMA)

iperammonemia
Iperammonemia
  • Intervallo normale
    • Neonati 64 - 107 mmol/L
    • Adulti 13 - 34 mmol/L
  • Presentazione neonatale
    • Letargia, Anoressia, Vomito, Apnea, convulsioni, Coma, spesso fatale
  • Infantile
    • --ritardo sviluppo,convulsioni, Atassia, Epatomegalia, Atrofia cerebrale
    • Stress/Febbre/
slide38

Defcit conc.aa. Ac orotico

Deficienza della carbamilfosfato sintetasi glutamina N

alanina

citrullina

arginina

Deficienza della ornitina transcarbamilasi glutamina

alanina

citrullina

arginina

Deficienza della argininsuccinico sintetasi citrullina

(citrullinemia) arginina

Deficinenza della argininsuccinico liasi citrullina

(aciduria argininsuccinica) acido arginsuccinico

arginina

Deficienza della arginasi arginina

(iperargininemia)

Deficienza dellaN-acetilglutammato glutamina

Sintetatsi Alanina

N

slide39

Riutilizzazione e catabolismo delle basi puriniche e pirimidiniche

blue-catabolismo

rosso-vie di recupero

disordini del metabolismo delle purine
Disordini del metabolismo delle Purine
  • Sindrome di Lesch-Nyhan
    • Deficiencineza della Ipoxantina-Guanina Fosforibosiltransferasi (HGPRT)
    • Accumulo di acido urico
    • Sintomi SNC: movementi incontrollati, spasticità, self-mutilazione
  • Deficienza dell’Adenosina Deaminasi (ADA)
    • Perdita della funzione delle cellule B e T; grave compromissione del sistema immunitario
disordini del metabolismo delle purine41
Disordini del metabolismo delle Purine

Lesch-Nyhan Syndrome:Severe HGPRT deficiency

In addition to symptoms of gout, patients display severe behavioral disorders, learning disorder, aggressiveness and hostility, including self-directed. Patients must be restrained to prevent self-mutilation. Reason for the behavioral disorder is unknown.

X-linked trait (HGPRT gene is on X chromosome).

Severe combined immune deficiency (SCID):lack of adenosine deaminase (ADA).

Lack of ADA causes accumulation of deoxyadenosine. Immune cells, which have potent salvage pathways, accumulate dATP, which blocks production of other dNTPs by its action on ribonucleotide reductase. Immune cells can’t replicate their DNA, and thus can’t mount an immune response.

ada adenosine deaminase
ADA (adenosine deaminase)
  • Catalizza la deaminazione di adenosina e desossiadenosina in inosina e desossiinosina
  • Mutazioni nel gene dell’ADA causano immunodeficienza (SCID, Severe Combined Immunodeficiency): virtualmente assente attivita’ di linfociti B e T
  • Cure possibili: trapianto di midollo, somministrazione di PEG-ADA bovina
slide44

Trial clinico per deficit ADA

L’espressione di ADA persiste a 12 anni dalla prima infusione di cellule modificate in una delle 2 pazienti trattate:

20% dei linfociti esprimono ancora ADA

La 2a paziente ha invece sviluppato anticorpi contro componenti del sistema di infezione (FCS) e ha perso i linfociti trasdotti e l’espressione di ADA