Anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et Insuffisance Rénale Chronique (IRC)

1. Anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et Insuffisance Rénale Chronique (IRC) Le 10/12/13 Audrey DUMONT DES néphrologie, CHU Rouen Morel et al, NDT, 2012 Harmonet al, co –nephrolhypertens, November 2013

2. INTRODUCTION 40% des SCA

3. INTRODUCTION Ticagrelor Clopidogrel Coumadine: Diminution du risque d’embolie systémique, AVC et décès dans FA non valvulaire (risque de saignement de 1,4 à 3,4% /an) Préservation des abords vasculaires Antiaggrégants plaquettaires diminuent le risque d’évènements coronariens, AVC et décès (risque de saignement de 2,5 fois plus élevé) Prévention des thromboses de stent Préservation des abords vasculaires Cilostazol Prasugrel Coumadine Kardegic Agarwal et al,Arch intern Med,2012

4. Introduction Ticagrelor Coumadine Cilostazol Prasugel Effets secondaires Kardegic Clopidogrel Bénéfice/risque peu connu Manque d’études, pas de recommandation

5. Hémostase primaire

6. Mécanismes d’action des antiaggrégants plaquettaires Cilostazol: inhibiteur phosphodiestérase 3 - ADP THIENOPYRIDINES Clopidogrel, prasugrel: inhibiteurs irréversibles Ticagrelor: inhibiteur réversible - P2Y12 plaquettes Gp1a2a Gp2b3a P2Y12 fibrinogène Acidearachidonique Cox1 Thromboxane A2 Gp2b3a - Aspirine Gp2b3a Gp2b3a ADP ADP fibrinogène fibrinogène Gp2b3a Gp2b3a fibrinogène ADP ADP

7. Hémostase primaire Voies multiples conduisant à l’activation plaquettaire Insuffisance rénale chronique terminale Dysfonction plaquettaire Adrénaline Thrombine Sérotonine PAF Collagène ADP P2Y12 Acide arachidonique Cox1 Thromboxane A2 Diminution disponibilité du GP2b3 par liaison au récepteur de toxines urémique, fragments du fibrinogène et du facteur vWF Modification organisation cytosquelette ADP Gp2b3a Gp2b3a fibrinogène fibrinogène IRC= augmentation risque hémorragique Sreedhara et al,AJKD,1996 Gmaz et al ,JASN,1994

8. Hémostase primaire % du tauxd’annexine 5 plus élevégroupe HD Activitéprocoagulante 2 fois plus élevée / groupecontrôleAugmentation activité Caspase 3 chez les IRC Bonomiet al, J ThrombHaemost 2004 Augmentation turnover plaquettaire. Linthorstet al, Hematol J,2002; 3: 38–42 Augmentation marqueur d’activation plaquettaire CD40 L et p–selectine chez les IRC. Wooet al , AMJ, 2011 IRC= augmentation risque thrombotique

9. Antiaggrégants plaquettaires et IRC

10. Bénéfice / risque antiaggrégants plaquettaires OR : 1,98 (IC: 1,19-3,28) P=0,007 Etude en double aveugle, multicentrique 200 patients hémodialysés Kaufman et al, JASN 2003 Augmentation du risque de saignement sous aspirine et plavix Les antiaggrégants plaquettaires ne diminuent pas le risque de mortalité cardiovasculaire chez les IRC Palmer SC et al, Cochrane Database Syst Rev, 2013

11. Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines N= 23 N=18 N= 23 N=18 N=18 N=18 Etude prospective randomisée monocentrique 23 patients avec une fonction rénale normal 36 patients IRC Park et al, AJC, 2009 Pourcentage d’inhibition plaquettaire Contrôle 75 mg CL IRC 75 mg CL IRC 75 mg CL IRC 150 mg CL IRC 150 mg CL Contrôle 75 mg CL Diminution de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel chez l’IRC

12. Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines Cohorte rétrospective 1567 patients ayant une coronarographie 41% IRC stade 3 à 5 600 mg clopidogrel et 100 mg aspirine Thun et al,JASN,2011 Nombre de bas répondeurs au clopidogrel augmente avec le stade de l’IRC

13. Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC : Etude Credo 2002 patients recevant aspirine 3 à 24 heures avant la coronarographie Pas de bénéfice du clopidogrel chez les IRC modéré Clopidogrel = augmentation du risque de saignement Groupe 1 Clopidogrel 300mg Groupe 2 Placebo Post coronarographie Clopidogrel 75 mg durée 28 jours Clopidogrel 75 mg pendant 1 an Placebo 1 an À 28 jours Patricia et al,AHJ,2008

14. Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC : Etude monocentrique (sept 2007-déc 2008) 440 patients Bas répondeurs: PRI˃61% Augmentation du risque de mortalité chez les IRC bas répondeurs au clopidogrel Morel O et al, J Am CollCardiol, 2011 Mesure du degré d’inhibition du récepteur P2Y12 par les thienopyridines chez les IRC?

15. Mécanismes impliqués dans la diminution de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC Insuffisance rénale chronique Altération flore microbienne intestinale par diminution transport anion organique et chélateur calcique noyau thiopérène hydrolyse 2 oxo-clopidogrel hydrolyse Estérases PON 1 et PON 3 métabolite actif labile R 130964 Geisleret al. J ThrombHaemost 2008; 6: 54–61 Dreisbachet al. ClinPharmacolTher 2009; 86: 553–556 CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6 CYP3A et CYP2C19 CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 and CYP3A Accumulation de dinucléosides polyphosphates chez les IRC. Effet proathérogène. Agoniste et antagoniste partiel du P2Y12 Chang et al, Thromb Res 2010; 125: 159–165 Jankowski et al. Kidney Int 2001; 59: 1134–114 Simon T et al, NEJM 2009

16. Comment réaliser une antiaggrégation plaquettaire efficace chez les IRC ? 1 3 4 2

17. Dose d’entretien plus élevée de Clopidogrel ? Etude prospective randomisée monocentrique 59 patients Park SH et al, Am J Cardiol, 2009 Pourcentage d’inhibition Groupe contrôle IRC avec 75 mg IRC 150 mg Pourcentage d’inhibition plaquettaire non augmenté en augmentant la posologie du clopidogrel

18. Cilostazol Etude PIANO (septembre 2009 et juin 2011) Aspirine 100 mg 1 semaine avant coronarographie puis clopidrogel 300 mg post pose de stent Groupe contrôle Clopidogrel75 mg (n=50) Groupe 1 hémodialysésclopidogrel 75 mg (n=24) Groupe 2 hémodialysésclopidogrel 150 mg (n=25) Groupe 3 hémodialyséscilostazol 100 mg et clopidrogel 75mg (n=25) Rate of HOPR aprés 14 jours de traitement antiplaquettaire Durée 14 jours Meilleure inhibition plaquettaire Woo JS et al, Am Heart J 2011; 162: 1018–1025

19. Prasugrel Prasugrel : 3ème génération de thienopyridine, inhibition puissante et irréversible de l’inhibition du P2Y12. P < 0.001 Etude monocentrique simple aveugle 21 patients hémodialysés 19% des cas, résistance au Prasugrel Alexopouloset al, JTH, 2011 Meilleure efficacité Prasugrel 10mg / clopidogrel 150 mg

20. Ticagrelor Inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 non thienopyridine. Pas de biotransformation. 24 patients HD 75 mg clopidogrel HPPR P=0,006 Ticagrelor 90 mg 2 fois / 24 h Durée = 15 jours Diminution de l’activité plaquettaire sous ticagrelor chez les hémodialysés bas répondeurs au clopidogrel Alexopouloset al, AJKD, 2012

21. Ticagrelor Etude Plato (octobre 2006 - juillet 2008) RRR:23% DFG <60 ml/min RRR:10% DFG˃60ml/min P=0,84 RRR:28% DFG <60ml/min RRR: 11% DFG˃ 60 ml/min Diminution mortalité, AVC sous ticagrelor chez les IRC plus importante que le clopidogrel Pas de différence significative sur le risque de saignement James et al, circulation, 2010 (Etude Plato)

22. Le Ticagrelor, ça… j’achète !!! • Le gagnant est ?

23. Antiaggrégants et abords vasculaires Etude randomisée, double aveugle multicentrique entre 2003 et 2007 877 patients Demberet al, JAMA, 2008 Diminution du nombre de thromboses précoces sous clopidogrel Pas d’amélioration sur la perméabilité

24. CONCLUSIONS Antiaggrégantsplaquettaires et IRC : Diminution de l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines Augmentation mortalité post coronarographie Test de fonction plaquettaire chez les IRC qui gardent un risque thrombotique élevé post coronarographie malgré une bi-antiaggrégation plaquettaire Intérêt TICAGRELOR++ mais non recommandé chez les hémodialysés. Abords vasculaires : utilisation pour maintien perméabilité des abords non recommandée (risque hémorragique ++)

25. Anticoagulants et IRC

26. Coagulation et fibrinolyse Insuffisants rénaux chroniques terminaux Coagulation Complexethombines- antithrombines Iseki K et al, Kidney Int 1993 Sood P et al,Clin J Am SocNephrol 2007 Power A etal, Nephrol Dial Transplant 2010

27. Bénéfice / risque anticoagulants Augmentation risque de FA chez les IRCT Augmentation du risque de décès et AVC / IRCT sans FA Zimmerman et al, NDT, 2012

28. Bénéfice /risque anticoagulants Risque de saignement sous coumadine chez les HD 2 fois plus élevé que les HD sans coumadine et 10 fois plus que la population générale Elliott et al, AJKD, 2007 Dose moinsimportante de warfarine chez IRC modéré à sévère Déficit en vitamine K chez les IRC. Limdiet al, AJKD , 2011 Augmentation du nombred’AVC sous warfarine Warfarinepotentialise les calcifications vasculaires Augmentation mortalité avec Warfarine Chan et al,JASN,2009 Intérêt surveillance INR++

29. Bénéfice/risque anticoagulants oraux Warfarine et abords vasculaires : Etude randomisée en double aveugle 107 patients warfarine vs placebo (objectif INR entre 1,4 et 1,9) 6 saignements chez 5 patients groupe warfarine (p : 0,03) Pas de saignement groupe placebo ( p = 0,03) Crowtheret al, JASN, 2002 P = 0,21 Augmentation du risque de saignement sous warfarine Pas d’intérêt pour la prévention de thrombose de PTFE

30. Conclusions Anticoagulants et IRC : Anticoagulants et FA : efficacité sur prévention des AVC chez les IRC avec FA non prouvée. Augmentation du risque hémorragique et de calcifications vasculaires Evaluation rapport bénéfice risque +++ (Chadsvasc2 et Has Bled) Intérêt de débuter à doses faibles et surveiller INR +++ Anticoagulants et abords vasculaires :non recommandée pour la préservation des abords vasculaires.

31. Merci de votre attention