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LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Actualités La Chapelle Caro – 15 février 2011 Pr Patrick Jégo - Rennes PowerPoint Presentation
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LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Actualités La Chapelle Caro – 15 février 2011 Pr Patrick Jégo - Rennes

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LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Actualités La Chapelle Caro – 15 février 2011 Pr Patrick Jégo - Rennes

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  1. LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Actualités La Chapelle Caro – 15 février 2011 Pr Patrick Jégo - Rennes

  2. Pourquoi ?

  3. Initialement : LES HEPARINES : 1916 : découverte de l’héparine 1ers essais à la fin des années 30 > 8 millions de traitements en 2000 LES AVK : 1921 : découverte des AVK 1954 : utilisation chez l’homme 600000 patients en France (1 %)

  4. Efficacité certaine … mais : . > 17000 accidents hémorragiques par an . 4500 à 10000 décès . 10 à 15 % des interventions neuro-chirurgicales . Le risque de thrombopénie à l’héparine . Une réponse pharmacologique variable . Le monitorage de l’anticoagulation . Les interactions médicamenteuses . … LES HBPM : réelles avancées

  5. Un anticoagulant idéal • Une molécule orale • Une molécule IV pour les urgences • Une absorption et une élimination rapides • Une faible interaction avec des drogues et l’alimentation • Une dose fixe • Un profil PK/PD prédictible • Une fenêtre thérapeutique large • Un antidote  utilisation simple sans contrôle biologique

  6. Voie Endogène (PK – KHPM -XII) Voie Exogène (FT – VII) VIII IX Activité Prothrombinase (Xa – Va – Ca++ - PL) Prothrombine THROMBINE Fibrine Fibrinogène

  7. Voie Endogène (PK – KHPM -XII) Voie Exogène (FT – VII) VIII IX AVK Activité Prothrombinase (Xa – Va – Ca++ - PL) HNF HBPM Fondaparinux AT III Prothrombine THROMBINE Fibrine Fibrinogène

  8. Action lente doses variables Variation génétique du métabolisme doses variables Multiples interactions Médicaments Alimentation surveillance biologique fréquente Fenêtre thérapeutique étroite surveillance biologique fréquente Index thérapeutique dans l’AC/FA Hylek, Ann Intern Med 1994 Odén Thromb Res 2006 Les AVK

  9. HNF HBPM IIa libre Fondaparinux Inhibiteur AT Dep Xa libre Dabigatran AZD0837 MCC977 Argatroban Flovagatran Lépirudine Désirudine Bilavirudine RivaroxabanApixaban Betrixaban LY517717 YM150 DU-176b Otamixaban Inhibiteur direct du FXa Inhibiteur direct de la Thrombine ATI5923 Xa lié à la Prothrombinase IIa liée au caillot Warfarin Inhibiteur indirect Vit K Dep

  10. LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS LES PENTASACCHARIDES • FONDAPARINUX : AMM, disponible • IDRAPARINUX : en cours d’évaluation • LES INHIBITEURS DIRECTS • Inhibiteur II : DABIGATRAN (AMM ortho) • Inhibiteur X : RIVAROXABAN (AMM ortho)

  11. HNF HBPM IIa libre Fondaparinux Inhibiteur AT Dep Xa libre Dabigatran AZD0837 MCC977 Argatroban Flovagatran Lépirudine Désirudine Bilavirudine RivaroxabanApixaban Betrixaban LY517717 YM150 DU-176b Otamixaban Inhibiteur direct du FXa Inhibiteur direct de la Thrombine ATI5923 Xa lié à la Prothrombinase IIa liée au caillot Warfarin Inhibiteur indirect Vit K Dep

  12. LE FONDAPARINUX

  13. MECANISME D’ACTION DU FONDAPARINUX

  14. LE FONDAPARINUX Inhibiteur hautement sélectif du Facteur X modification allostérique de l’anti-thrombine III x 300 de l’inactivation naturelle du Xa par ATIII liaison puissante et réversible inhibition linéaire et dose-dépendante

  15. LE FONDAPARINUX : ARIXTRA Aucune action sur le Facteur II Aucune action sur l’agrégation plaquettaire Aucune réaction avec les anticorps anti-héparine/facteur 4 plaquettaire Pas de surveillance des plaquettes

  16. PHARMACOLOGIE HUMAINE Biodisponibilité absolue de 100 % après une injection sous-cutanée Demi-vie : 17 heures Aucun argument en faveur d’une métabolisation Arixtra éliminée par voie urinaire sous forme inchangée Aucune adaptation posologique chez la personne âgée (< 75 ans) chez les insuffisants rénaux (> 30 ml/mn) chez les insuffisants hépatiques

  17. Contre-indication si clairance inférieure à 30 ml/mn Arixtra n’inhibe pas le cytochrome P450 Pas d’interaction avec AINS, AVK, AAS, Digoxine Aucune modification du TP, de l’INR, du TCA Activité anti-Xa peut être mesurée.

  18. RESULTATS 4 études de phase III ont comparé Enoxaparine / Fondaparinux dans la prévention de la MTEV en chirurgie orthopédique majeure. Penthifra : fracture de hanche (n = 1711 patients) Pentamaks : chirurgie du genou (n = 1049 patients) Ephesus : prothèse de hanche (n = 2309 patients) Pentathlon : prothèse de hanche (n = 2275 patients) Deux études européennes : Penthifra et Ephesus Deux études nord-américaines : Pentamaks et Pentathlon

  19. AMM en mars 2002 : prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur telles que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou

  20. AMM en curatif TVP et EP depuis novembre 2004 AMM en préventif médical depuis janvier 2005 AMM en préventif chirurgie abdominale depuis juillet 2005

  21. PREVENTION EN MEDECINE ETUDE RRR MEDICAMENT MVTE (%) A J 14 14.9 % MEDENOX63% Placebo Enoxaparin 40 mg PREVENT49% Placebo Dalteparin ARTEMIS47% Placebo Fondaparinux p < 0.001 5.5 % 5.0 % p = 0.0015 2.8 % 10.5 % 5.6 % p = 0.029 • SAIGNEMENTS MAJEURS NS ( < 1% ) • POUR LES TROIS ETUDES 1.Samama MM et al. N Engl J Med 1999 2.Leizorovicz A et al. Circulation 2004 3.Cohen AT et al. BMJ 2006

  22. Fondaparinux et risque hémorragique • Cl. Créatinine • ml / mn 30 - 50 50 - 80 > 80 3.8% 2.4% 1.6% • poids corporel < 50 kg > 50 kg 5.4 % 2.1% • âge < 65 ans 65 - 75 ans > 75 ans 1.8 % 2.2% 2.7%

  23. Les leçons du Fondaparinux • Risque hémorragique pour les terrains fragiles : • Âge > 75 ans • Les faibles poids • Les faibles clairances à la créatinine • C’est vrai pour d’autres anticoagulants : • Même ci ceux-ci n’ont pas une élimination rénale prépondérante • Exemple les AVK… • Nécessité de développer deux doses en prophylaxie ? • Fondaparinux : 2,5 mg/j ; 1,5 mg/j • Dabigatran Etexilate : 220 mg/j ; 150 mg/j • Rivaroxaban : 10 mg/j… mais fenêtre thérapeutique très large

  24. Très récent : Thrombose veineuse superficielle (Etude Calisto) Arixtra 2,5 mg pendant 30 à 45 jours.

  25. L’IDRAPARINUX

  26. Demi-vie : 17 heures Demi-vie : 17 heures

  27. IDRAPARINUX : études « Van Gogh »EP et TVP EP : 2215 patients, randomisé ouvert TVP : 2904 patients, randomisé ouvert EP : NON-INFERORITÉ NON DÉMONTRÉE POUR UN SEUIL ÉTABLI à 3,5% héparines idraparinux idraparinux Recidives TEV héparines Recidives TEV 3 mois 3 mois TVP EP NEJM 2007

  28. LES INHIBITEURS DU FACTEUR X activé Le rivaroxaban

  29. Rivaroxaban Une seule prise par jour par voie orale Pas de suivi biologique spécifique nécessaire Peu d’interaction médicamenteuse Pas d’ajustement de la posologie y compris : - plus de 65 ans - poids extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) - clairance > 30 ml/mn Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou

  30. N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2765-75. RECORD I Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W; RECORD1 Study Group Rivaroxaban 10 mg par jour Enoxaparine 40 mg par jour pendant 34 jours en moyenne 4541 patients Critère d’évaluation primaire : 1,1% versus 3,7% TEV majeures : 0,2% versus 2,0% Pas de différence TEV symptomatiques Hémorragies majeures

  31. Record 3 N Engl J Med. 2008 Jun 26;358(26):2776-86. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AG; RECORD3 Investigators Rivaroxaban 10 mg par jour Enoxaparine 40 mg par jour pendant 10 à 14 jours le rivaroxaban est apparu significativement plus efficace que l’énoxaparine critère d’évaluation primaire : 9,6% versus 18,9% TEV majeures : 1% versus 2,6% Thromboses veineuses symptomatiques : 0,7% versus 2 %. Il n’y avait pas de différence concernant le risque d’hémorragies majeures.

  32. Rivaroxaban vs Enoxaparine N Xarelto Lovenox 0.1 1 10 RR [IC 95 %] RECORD 1 1.1% 3.7% 0.30 [0.18-0.51] 3153 RECORD 2 RECORD 3 1702 9.6% 19% 0.51 [0.39-0.65] RECORD 4 6.9% 10% 0.69 [0.51-0.92] 1924 ETEv Total 6779 0.49 [0.32-0.75] 0.3% RECORD 1 4399 0.5% 0.55 [0.20-1.48] RECORD 2 0.7% 2418 2.0% RECORD 3 0.34 [0.15-0.75] 3034 1.2% RECORD 4 0.7% 0.60 [0.29-1.27] ETEv Clinique 9851 0.48 [0.30-0.77]  rivaroxaban enoxaparine   Réduction de 50% du risque thrombo-embolique Paul Zufferey 2009

  33. Rivaroxaban vs Enoxaparine N Xarelto Lovenox 0.1 1 10 RR [IC 95%] RECORD 1 4433 0.3% 0.1% 3.02 [0.61-15] RECORD 2 RECORD 3 2459 0.6% 0.5% 1.18 [0.40-3.5] RECORD 4 3034 0.7% 0.3% 2.47 [0.78-7.9] Hém Maj 9926 1.88 [0.92-3.82] RECORD 1 4433 3.2% 2.5% 1.26 [0.89-1.78] RECORD 2 RECORD 3 2459 3.3% 2.7% 1.20 [0.76-1.87] RECORD 4 3034 3.0% 2.3% 1.34 [0.86-2.07] Hém Maj ou Cliniquement pertinent 9926 1.26 [1.00-1.59]  rivaroxaban enoxaparine   Augmentation du risque hémorragique Paul Zufferey 2009

  34. LES INHIBITEURS DU FACTEUR II activé Le dabigatran

  35. Dabigatran Prodrogue Une seule prise par jour par voie orale Pas de suivi biologique spécifique nécessaire Pas d’interaction avec le cytochrome P450 Pas d’influence de l’alimentation Deux dosages : 75 et 100 mg Prévention de la MVTE en chirurgie de la hanche et du genou (Traitement de la fibrillation atriale)

  36. REMODEL J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2178-85. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. Eriksson BI, Dahl OE, , Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R,Schnee J, Büller HR; RE-MODEL Study Group Etude randomisée, double aveugle, 2101 patients, 6 à 10 jours de traitement - Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie - Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie

  37. RENOVATE Lancet. 2007 Sep 15;370(9591):949-56. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR;RE-NOVATE Study Group. Etude randomisée, double aveugle, 3494 patients, 28 à 35 jours de traitement - Dabigatran 150 ou 220 mg par jour – ½ dose 1 à 4 heures après la Xie - Enoxaparine 40 mg débutée la veille de la chirurgie

  38. Dabigatran chez les patients > 75 ans Etudes Européennes, PTH + PTG (p : test de Fisher exact comparé à l’Enoxaparine) Dahl O et al Blood (ASH) 2008 112: Abstract 437

  39. Dabigatran chez I. Rénaux modérés 337 patients :(clairance de la créatinine 20-50ml/min)Etudes Européennes, PTH + PTG = 5539 patients (p : test de Fisher exact comparé à l’Enoxaparine) Dahl O et al Blood (ASH) 2008 112: Abstract 437

  40. Au CHU de Rennes : Avant 60 ans : Xarelto Entre 60 et 75 ans : Pradaxa 220 mg Après 75 ans : Pradaxa 150 mg. PTG : 10 jours PTH : 28 à 35 jours