Śródmiąższowa choroba płuc w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej

1. Śródmiąższowa choroba płucw przebiegu układowych chorób tkanki łącznej Otylia Kowal-Bielecka Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

2. Powikłania płucne w u.ch.t.ł. • Pierwotne zajęcie układu oddechowego • Śródmiąższowa choroba płuc (ś.ch.p.) • Nadciśnienie płucne (NP) • Powikłania innych zmian narządowych: • Zachłystowe zapalenie płuc • Hipowentylacja • Powikłania jatrogenne • Infekcje układu oddechowego • Śródmiąższowa choroba płuc

3. Śródmiąższowa choroba płuc(włóknienie płuc, zwłókniające zapalenie pęcherzyków płucnych) Śródmiąższowe choroby płuc to niejednorodna grupa chorób, w których podstawowy proces patologiczny toczy się między błoną podstawną nabłonka pęcherzyków płucnych a śródbłonkiem kapilar płucnych • W efekcie dochodzi do: • upośledzenia wymiany gazowej • niewydolności oddechowej

4. Śródmiąższowa choroba płucpatogeneza DIP RB-ILD COP LIP NSIP AIP UIP ZAPALENIE WŁÓKNIENIE • W tkance śródmiąższowej płuc i pęcherzykach płucnych: • nacieki zapalne i/lub • fibroblasty syntetyzujące tkankę łączną (włóknienie) (Thannikal 2004)

5. Śródmiąższowa choroba płuc w u.ch.t.ł. Antoniou KM et al. Eur Respir J 2009;33:882-896 Highland K (Editor) Clinics in Chest Medicine 2010;32

6. Śródmiąższowa choroba płuc Jest główną przyczyną zgonów chorych z twardziną układową Steen VD and Medsger T. Ann Rheum Dis 2007;66:940-944 Jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów chorych z: reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem skórno- i wielomięśniowym, mieszaną chorobą tkanki łącznej Young A et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46:350-357 Marie I et al. Arthritis Rheum 2002;47:614-622

7. Śródmiąższowa choroba płuc • Duszność • Ograniczenie wydolności fizycznej • Suchy kaszel • Trzeszczenia • Zaburzenia restrykcyjne (↓TLC i FVC) • przy prawidłowym FEV1/FVC • Zaburzenia dyfuzji (DLCO) • FVC/DLCO < 1.4 – 1.6

8. Śródmiąższowa choroba płuc • RTG: • cienie siateczkowte • „mleczna szyba” • TKWR: • „mleczna szyba” • pogrubienie przegród m-zrazikowych • „plaster miodu” • Biopsja:typowy obraz hist-pat (NSIP, UIP, inne) • Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe: rola w diagnostyce różnicowej

9. Leczenie • Należy pamiętać o: • zróżnicowaniu przebiegu klinicznego ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. • celu leczenia jakim jest zahamowanie progresji choroby • toksyczności dostępnych leków • Należy rozważyć: • Jaka jest przyczyna? • (Wykluczenie przyczyn jatrogennych, infekcji) • Kogo leczyć? • (Ocena ryzyka progresji/zgonu) • Czym leczyć? • (Wybór leku)

10. Diagnostyka różnicowa • Ś.ch.p. w wyniku reakcji jatrogennej • związek czasowy z wprowadzeniem nowego leku (tygodnie) • wzrost odsetka limfocytów lub eozynofili w badaniu cytologicznym materiału uzyskanego drogą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego • Infekcja/zachłystowe zapalenie płuc: • epizod zachłyśnięcia • wynik badania mikrobiologicznego materiału uzyskanego drogą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego Kowal-Bielecka O et al. Clinics in Chest Medicine 2010;32:423-432

11. Ocena prognozy (kogo leczyć?) Istnieje znaczne zróżnicowanie przebiegu klinicznego ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. 890 pacjentów z twardziną układową FVC>75%(brak zmian lub min.):60% FVC: 50-75% (średnio zaawans.):27% FVC <50%(ciężkie zmiany):13% • Ciężkie zmiany restrykcyjne były związane z: • czarną rasą • płcią męską, • krótkim czasem trwania choroby, • zajęciem serca Steen VD et al. A&R 1994; 37:1283

12. Chorzy z zaawansowaną ś.ch.p. mają większe ryzyko zgonu i większe ryzyko progresji choroby Rozległość zmian w TKWR < 20% > 20% pośrednia FVC > 70% FVC < 70% Choroba łagodna Choroba ciężka System oceny zaawansowania zmian w ś.ch.p. w przebiegu TU Goh N. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1248-1254

13. Złe rokowanie związane jest z: • Współistnieniem nadciśnienia płucnego: Przeżycie w NP w przebiegu ś.ch.p. w twardzinie układowej: • 3 lata = 28%(Condliffe et al. AJRCCM 2009) • 3 lata = 39% (Mathai et al. Arthritis Rheum 2009) • NP jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych ze ś.ch.p. w przebiegu twardziny układowej • Współistnieniem rozedmy płuc: • (Combined Pulmonary Fibrosis Emphysema CPFE syndrome): • duszność • obniżenie DLCO • względnie zachowane TLC • TKWR: cechy ś.ch.p. i rozedmy

14. Kogo leczyć? • Chorych z zaawansowaną ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. (ocena w oparciu o testy czynnościowe i HRCT) • Chorych z aktualną progresją ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. • Chorych we wczesnym okresie u.ch.t.ł. • (siła rekomendacji: C) • U wielu chorych ryzyko działań ubocznych może przeważać potencjalne korzyści Wells et al. Interstitial lung disease guideline:Thorax 2008;63;v1-v58 W podjęciu decyzji pomocna jest ocena aktywności procesu układowego

15. Czym leczyć? • Glikokortykosteroidy(prednisolon p.o. 0.5-1.0 mg/kg/d, stopniowo ↓) • Leki immunosupresyjne (azatiopryna, cyklofosfamid) • Wyjątek: • Twardzina układowa (ryzyko twardzinowego przełomu nerkowego) • Cyklofosfamid(i.v. lub p.o., ewentualnie z prednisolonem < 10md/d) • (siła rekomendacji: C) Wells et al. Interstitial lung disease guideline:Thorax 2008;63;v1-v58

16. Cyklofosfamid (CFX) vs placebopodwójnie ślepe randomizowane badania kliniczne *zrandomizowani (rotrzymali co najmniej jedna dawkęCFX)

17. Cyklofosfamid vs placebopodwójnie ślepe randomizowane badania kliniczne *zrandomizowani (rotrzymali co najmniej jedna dawkęCFX)

18. EULAR recommendationsfor the treatment of systemic sclerosisa report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Śródmiąższowa choroba płuc w przebiegu twardziny układowej Ze względu na wyniki 2 wysokiej jakości badań z randomizacją i pomimo znanej toksyczności cyklofosfamidu, należy brać ten lek pod uwagę w leczeniu śródmiąższowej choroby płuc w przebiegu twardziny układowej. „….dawka oraz czas trwania kuracji powinny być dostosowane indywidualnie w zależności od warunków klinicznych i odpowiedzi na leczenie.W każdym przypadku należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko supresji szpiku, działania teratogennego, niewydolności gonadoraz krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.” Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

19. Change in %FVC over 1 year 2.5 % * Change in FVC (% predicted) Study medication 6 9 21 3 12 24 15 0 18 Months Dzięki uprzejmości prof. D Fursta * p = 0.03, Huber covariance

20. Change in %FVC over 2 years 4.0 % * 2.5 % Change in FVC (% predicted) Study medication 6 9 21 3 12 24 15 0 18 Months Dzięki uprzejmości prof. D Fursta * p = 0.02, combined model

21. Scleroderma Lung StudyPODSUMOWANIE • CYC wykazał statystycznie znamienną (ale klinicznie niewielką) skuteczność w odniesieniu do FVC/TLC oraz duszności • Ten efekt zanikł 12 miesięcy po zakończeniu kuracji cyklofosfamidem Konieczne jest dłuższe leczenie immunosupresyjne

22. Dotychczas żaden lek, poza cyklofosfamidem, nie wykazał istotnej poprawy funkcji płuc u chorych z TU w warunkach randomizowanego badania klinicznego Kowal-Bielecka O and Veale D. DMARDs in systemic sclerosis: Do they exist? Uni-MedVerlag AG 2009: 89-95

23. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis:a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) It should be recognized that “absence of evidence for efficacy” does not imply that “efficacy is absent” Kowal-Bielecka et al. Ann Rheum Dis 2009;68:620-628

24. Leczenie • Azatiopryna • Mykofenolan mofetylu • N-acetylocysteina + azatiopryna + małe dawki GKS • Silna immunosupresja z przeszczepem komórek macierzystych • Imatininib (Gleevec) • Pirfenidon • ATG (globulina antytymocytarna) • Agoniści PPARg (thiazolidinediones) • Przeciwciała p-kocząstecze CD20 • BlokeryTNFa • Antagoniści Il-6

25. Leczenie • Pacjenci z NP w przebiegu chorób płuc (np. ś.ch.p.) (..) powinni otrzymać optymalne leczenie choroby płuc (włączając tlenoterapię u chorych z hipoksemią) lub leczenie choroby serca. • Pacjenci z nieproporcjonalnym (out of proportion) NP w przebiegu chorób płuc (..) powinni być włączani do randomizowanych badań klinicznych oceniających leki specyficzne dla TNP (PAH-specific drug therapy) • U chorych z NP w przebiegu chorób płuc lub chorób (lewego) serca nie zaleca się stosowania leków specyficznych dla TNP • Poziom ewidencji: C ESC/ERS Guidelines. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009

26. Podsumowanie • Śródmiąższowa choroba płuc występuje często i stanowi groźne powikłanie u.ch.t.ł. • Wczesne rozpoznanie ś.ch.p. u chorych z u.ch.t.ł. ma istotne znaczenie dla wdrożenia właściwego postępowania/leczenia • Pacjenci z u.ch.t.ł. powinni być systematycznie oceniani pod kątem ś.ch.p.

27. Quality Indicator Set for Systemic Sclerosis:what every doctor should know • If the patient has systemic sclerosis, THEN a spirometry and diffusion capacity should be offered* within 12 months of diagnosis BECAUSE this can identify and define the patient’s degree of pulmonary involvement. This can also be used to define treatment. • If the patient has systemic sclerosis and FVC % predicted <80 or DLCO <80%, THEN a high-resolution CT scan of the lung should be offered within 12 months of diagnosis BECAUSE this can define the presence of pulmonary fibrosis and inflammation. This, in turn, can help decide and define therapy. Khanna D, Kowal-Bielecka O. Khanna P. et al. EULAR 2010

28. Podsumowanie • Z uwagi na znaczne zróżnicowanie kliniczne oraz niewielką ilość wysokiej jakości badań klinicznych z randomizacją, doświadczenie kliniczne oraz multidisciplinarna opieka odgrywają kluczową rolę w zapewnieniu prawidłowego leczenia chorych ze ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł.