L’ iperespressione o l’ amplificazione      oncogene HER2 è presente nel 20-25%
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L’ iperespressione o l’ amplificazione oncogene HER2 è presente nel 20-25% PowerPoint PPT Presentation


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L’ iperespressione o l’ amplificazione oncogene HER2 è presente nel 20-25% tumori mammari . Esso è localizzato sul braccio corto del chr 17 e codifica una glicoproteina che promuove la moltiplicazione cellulare il test ha valenza predittiva terapeutica e prognostica

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L’ iperespressione o l’ amplificazione oncogene HER2 è presente nel 20-25%

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Presentation Transcript


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

  • L’ iperespressione o l’ amplificazione oncogene HER2 è presente nel 20-25%

  • tumori mammari .Esso è localizzato sul braccio corto del chr 17 e codifica una glicoproteina che promuove la moltiplicazione cellulare

  • il test ha valenza predittiva terapeutica e prognostica

  • IIC : risultati equivoci nel 12 - 15%

Italian Network forQualityAssessment

ofTumorBiomarkers(INQAT)

Coinvolti 82 centri per complessive 24.000 pazienti

Hercep Test

12% dei casi sono equivoci

Carcinomi HER2+ sono il 20%


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

  • Test biologia molecolare ibridizzazione in situ

  • FISH ibridizzazione fluorescente

  • CISH ibridizzazione cromogenica

  • SISH ibridizzazione argentica


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

Fig 1. Algorithm for immunohistochemistry (IHC)

Wolff, A. C. et al. J Clin Oncol; 25:118-145 2007


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

Fig 2. Algorithm for fluorescent in situ hybridization (FISH)

Wolff, A. C. et al. J Clin Oncol; 25:118-145 2007


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

  • La FISH valuta contemporaneamente sulla stessa sezione il numero di copie sia del HER2 che del Chr 17 su cui risiede il gene.

  • Essa è considerata:

  • più sensibile

  • più oggettiva

  • ma costi più elevati e difficile

  • correlazione morfologica

  • La determinazione dell’amplificazione

  • dell’HER2 può essere migliorata conlanuova tecnica di ibridizzazione in situ che utilizza un sistema di rivelazione cromogenica (CISH) o l’argentica (SISH) che permettono il confronto con il dettaglio morfologico e consentono la conservazione materiale


Milestones

Milestones

  • Test HER2 di tutti i tumori primitivi della mammella per pianificare la terapia

  • Rivaluazione della malattia metastatica (status differente in quasi 15% delle pazienti)

  • Scelta del test

  • Reporting significativo (FDA score o opzioni alternative?)


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

Arch Pathol Lab Med – ottobre 2009 PROTOCOLLO CAP

  • IHC ScoreCriteri % casi % amplificazione FISH

  • 0 negativoassente immunoreattività ≤ 10% ≈ 600 – 3

  • 1+ negativo debole o parziale colorazione ≈ 100 - 7

  • membrana cit. > 10% cellule

  • 2 +lieve o moderata colorazione ≈ 5 – 10 25 - 35

  • o “equivoci” circonferenziale membrana > 10 %

  • o < 30% cell. tumorali con intensa

  • colorazione circonferenziale

  • 3 + positivo > 30%cell. tumorali con ≈ 15 -20 ≈95 (tale % è in

  • intensa colorazione circonferenzialerapporto > 30%)

  • membrana citoplasmatica


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

Requisiti minimi e standard di refertazione condivisi tra anatomopatologo e oncologo

A.P. Dei Tos, C. Nisticò, A. Sapino

  • 2 tecnologie riconosciute

    • IHC e FISH

  • Immunoreattività forte

    • 3+ in > 30% cellule neoplastiche

  • Amplificazione Gene con FISH o CISH

    FISH amplificato: copie geni HER2/segnali centromerici CEP17 > 2.2

    dubbio: 1.8 – 2.2(ripetere conta o test)

    non amplificato: < 1.8

    CISH > 6 segnali per cellule


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

  • L’aumento del cut-off a > 30% riduce la discordanza tra i IIC e FISH per ottenere migliori indicazioni terapeutiche ma

  • quali implicazioni del <30%?

  • sono amplificate?

  • trattare o non trattare?


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

REFERTO COMPLETO E “TRASPARENTE”


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

Ancora oggi si rilevano problematiche nella standardizzazione delle procedure,legate sia a limiti strumentali/tecnici che a difficoltà di interpretazione di risultati

Margine errore: IIC + ISH = 15-20%

7-10% pazienti potenzialmente eleggibili trattamento non ricevono terapia adeguata


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

  • CAUSE ERRORI TEST IIC HER2

  • FASE PREANALISI

  • Tempo e tipo di fissazione

  • Metodo di processazione

  • FASE ANALISI

  • Standardizzazione procedure

  • Scelta del tipo di anticorpo e

  • materiali

  • Validazione test

  • POST ANALISI

  • Criteri di interpretazione

  • accreditamento laboratorio

  • appropriatezza test

  • Uso imaging


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

USO IMAGING


Il ruolo del patologo

Il ruolo del patologo

  • Essere a conoscenza delle decisioni che l’oncologo deve prendere

  • Costo/benefici favorevole

  • Essere consapevole della rilevanza clinica delle valutazioni istologiche e biologiche


Cosa fare

Cosa fare?

  • Central Reference or large local laboratories

    • high number of cases (>250 cases/year [UK] or >100 cases/months [NSABP])

    • quality assurance controls (internal and external)

    • automated IHC

    • high level of training (technique/interpretation)

  • Small laboratories (<250 cases/yr or <100 cases/mos*

    • do not do it

    • send to larger laboratories

*Ellis I, et al: J Clin Pathol 2004


Come affrontare queste questioni

Come affrontare queste questioni?

  • Limiti degli studi retrospettivi sulle pazienti dei trials clinici

    • “hypothesis generating”

  • Nuovi trials clinici “mirati”

    • Per popolazioni di pazienti accuratamente selezionate

    • Valutazione prospettica di variabili biologiche predefinite

    • Confermare o respingere ipotesi generate dagli studi retrospettivi

    • Identificare nuovi fattori predittivi


Perch noi vogliamo dovremmo volere

Perché noi vogliamo (dovremmo volere):

Dimostrare che sappiamo come prenderci la miglior cura possibile delle nostre pazienti, e che siamo pronti a farlo

Aumentare il peso del nostro contributo alla ricerca clinica

Acquisire una maggiore “visibilità” agli occhi delle pazienti, dei clinici e dell’industria del farmaco

Rendere il nostro lavoro sempre più attraente per noi e per i nostri giovani


In cambio di cosa

In cambio di cosa?

  • Rimborso diretto dei costi aggiuntivi

  • Un patologo “dedicato” in ogni Centro, per ogni trial

  • Presente e pro-attivo nelle riunioni di pianificazione e di conduzione del trial, sia a livello locale che “centrale” (investigators’ meetings, Scientific, Steering e Executive Committees)

  • Condivisione dei successi della ricerca clinica

    • Pubblicazioni, presentazione a congressi,…


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

FISH

Positiva: HER2 / Cr 17 ≥ 2 o se ci sono 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale se non è utilizzato il cromosoma 17 come riferimento

CISH

Positiva > 5 copie del gene HER2 per nucleo presente in più 50% cellule tumorali


L iperespressione o l amplificazione oncogene her2 presente nel 20 25

MODALITA’ INTERPRETAZIONE

  • L’interpretazione dei risultati con metodica

  • CISH e FISH (tenendo presente che

  • l’amplificazione è il risultato del rapporto tra

  • numero di coppie del gene HER2 e del cr. 17)

  • si basa su esame sezione:

  • tutta a 20X raffrontando le cellule neoplastiche

  • con quelle normali (linfociti, endotelio,ecc.)

  • per confrontare le dimensioni dei segnali e

  • per il loro conteggio.

  • a 40X in caso di sicura amplificazione

  • (> 10 segnali o clusters) o non amplificazione

  • (1-4 segnali)

  • a 63X o 100X quando il numero dei

  • segnali è tra 5 e 10 contando almeno 40 cell.


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