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L’ iperespressione o l’ amplificazione oncogene HER2 è presente nel 20-25%

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L’ iperespressione o l’ amplificazione oncogene HER2 è presente nel 20-25% tumori mammari . Esso è localizzato sul braccio corto del chr 17 e codifica una glicoproteina che promuove la moltiplicazione cellulare il test ha valenza predittiva terapeutica e prognostica

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Presentation Transcript
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L’ iperespressione o l’ amplificazione oncogene HER2 è presente nel 20-25%

  • tumori mammari .Esso è localizzato sul braccio corto del chr 17 e codifica una glicoproteina che promuove la moltiplicazione cellulare
  • il test ha valenza predittiva terapeutica e prognostica
  • IIC : risultati equivoci nel 12 - 15%

Italian Network forQualityAssessment

ofTumorBiomarkers(INQAT)

Coinvolti 82 centri per complessive 24.000 pazienti

Hercep Test

12% dei casi sono equivoci

Carcinomi HER2+ sono il 20%

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Test biologia molecolare ibridizzazione in situ

  • FISH ibridizzazione fluorescente
  • CISH ibridizzazione cromogenica
  • SISH ibridizzazione argentica
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Fig 1. Algorithm for immunohistochemistry (IHC)

Wolff, A. C. et al. J Clin Oncol; 25:118-145 2007

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Fig 2. Algorithm for fluorescent in situ hybridization (FISH)

Wolff, A. C. et al. J Clin Oncol; 25:118-145 2007

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La FISH valuta contemporaneamente sulla stessa sezione il numero di copie sia del HER2 che del Chr 17 su cui risiede il gene.

  • Essa è considerata:
  • più sensibile
  • più oggettiva
  • ma costi più elevati e difficile
  • correlazione morfologica
  • La determinazione dell’amplificazione
  • dell’HER2 può essere migliorata conlanuova tecnica di ibridizzazione in situ che utilizza un sistema di rivelazione cromogenica (CISH) o l’argentica (SISH) che permettono il confronto con il dettaglio morfologico e consentono la conservazione materiale
milestones
Milestones
  • Test HER2 di tutti i tumori primitivi della mammella per pianificare la terapia
  • Rivaluazione della malattia metastatica (status differente in quasi 15% delle pazienti)
  • Scelta del test
  • Reporting significativo (FDA score o opzioni alternative?)
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Arch Pathol Lab Med – ottobre 2009 PROTOCOLLO CAP

  • IHC Score Criteri % casi % amplificazione FISH
  • 0 negativo assente immunoreattività ≤ 10% ≈ 60 0 – 3
  • 1+ negativo debole o parziale colorazione ≈ 10 0 - 7
  • membrana cit. > 10% cellule
  • 2 + lieve o moderata colorazione ≈ 5 – 10 25 - 35
  • o “equivoci” circonferenziale membrana > 10 %
  • o < 30% cell. tumorali con intensa
  • colorazione circonferenziale
  • 3 + positivo > 30%cell. tumorali con ≈ 15 -20 ≈ 95 (tale % è in
  • intensa colorazione circonferenziale rapporto > 30%)
  • membrana citoplasmatica
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Requisiti minimi e standard di refertazione condivisi tra anatomopatologo e oncologo

A.P. Dei Tos, C. Nisticò, A. Sapino

  • 2 tecnologie riconosciute
    • IHC e FISH
  • Immunoreattività forte
    • 3+ in > 30% cellule neoplastiche
  • Amplificazione Gene con FISH o CISH

FISH amplificato: copie geni HER2/segnali centromerici CEP17 > 2.2

dubbio: 1.8 – 2.2(ripetere conta o test)

non amplificato: < 1.8

CISH > 6 segnali per cellule

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L’aumento del cut-off a > 30% riduce la discordanza tra i IIC e FISH per ottenere migliori indicazioni terapeutiche ma

  • quali implicazioni del <30%?
  • sono amplificate?
  • trattare o non trattare?
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Ancora oggi si rilevano problematiche nella standardizzazione delle procedure,legate sia a limiti strumentali/tecnici che a difficoltà di interpretazione di risultati

Margine errore: IIC + ISH = 15-20%

7-10% pazienti potenzialmente eleggibili trattamento non ricevono terapia adeguata

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CAUSE ERRORI TEST IIC HER2

  • FASE PREANALISI
  • Tempo e tipo di fissazione
  • Metodo di processazione
  • FASE ANALISI
  • Standardizzazione procedure
  • Scelta del tipo di anticorpo e
  • materiali
  • Validazione test
  • POST ANALISI
  • Criteri di interpretazione
  • accreditamento laboratorio
  • appropriatezza test
  • Uso imaging
il ruolo del patologo
Il ruolo del patologo
  • Essere a conoscenza delle decisioni che l’oncologo deve prendere
  • Costo/benefici favorevole
  • Essere consapevole della rilevanza clinica delle valutazioni istologiche e biologiche
cosa fare
Cosa fare?
  • Central Reference or large local laboratories
    • high number of cases (>250 cases/year [UK] or >100 cases/months [NSABP])
    • quality assurance controls (internal and external)
    • automated IHC
    • high level of training (technique/interpretation)
  • Small laboratories (<250 cases/yr or <100 cases/mos*
    • do not do it
    • send to larger laboratories

*Ellis I, et al: J Clin Pathol 2004

come affrontare queste questioni
Come affrontare queste questioni?
  • Limiti degli studi retrospettivi sulle pazienti dei trials clinici
    • “hypothesis generating”
  • Nuovi trials clinici “mirati”
    • Per popolazioni di pazienti accuratamente selezionate
    • Valutazione prospettica di variabili biologiche predefinite
    • Confermare o respingere ipotesi generate dagli studi retrospettivi
    • Identificare nuovi fattori predittivi
perch noi vogliamo dovremmo volere
Perché noi vogliamo (dovremmo volere):

Dimostrare che sappiamo come prenderci la miglior cura possibile delle nostre pazienti, e che siamo pronti a farlo

Aumentare il peso del nostro contributo alla ricerca clinica

Acquisire una maggiore “visibilità” agli occhi delle pazienti, dei clinici e dell’industria del farmaco

Rendere il nostro lavoro sempre più attraente per noi e per i nostri giovani

in cambio di cosa
In cambio di cosa?
  • Rimborso diretto dei costi aggiuntivi
  • Un patologo “dedicato” in ogni Centro, per ogni trial
  • Presente e pro-attivo nelle riunioni di pianificazione e di conduzione del trial, sia a livello locale che “centrale” (investigators’ meetings, Scientific, Steering e Executive Committees)
  • Condivisione dei successi della ricerca clinica
    • Pubblicazioni, presentazione a congressi,…
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FISH

Positiva: HER2 / Cr 17 ≥ 2 o se ci sono 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale se non è utilizzato il cromosoma 17 come riferimento

CISH

Positiva > 5 copie del gene HER2 per nucleo presente in più 50% cellule tumorali

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MODALITA’ INTERPRETAZIONE

  • L’interpretazione dei risultati con metodica
  • CISH e FISH (tenendo presente che
  • l’amplificazione è il risultato del rapporto tra
  • numero di coppie del gene HER2 e del cr. 17)
  • si basa su esame sezione:
  • tutta a 20X raffrontando le cellule neoplastiche
  • con quelle normali (linfociti, endotelio,ecc.)
  • per confrontare le dimensioni dei segnali e
  • per il loro conteggio.
  • a 40X in caso di sicura amplificazione
  • (> 10 segnali o clusters) o non amplificazione
  • (1-4 segnali)
  • a 63X o 100X quando il numero dei
  • segnali è tra 5 e 10 contando almeno 40 cell.
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