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Les mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif

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Les mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif. Jacques Croizé MCU-PH UFR Médecine - CHU - Grenoble DU Antibiologie 17 janvier 2007. Structure d’une bactérie. Mode d’action des antibiotiques. Mécanismes de résistance. Résistance naturelle.

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les m canismes de r sistance chez les bact ries gram n gatif

Les mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif

Jacques Croizé

MCU-PH

UFR Médecine - CHU - Grenoble

DU Antibiologie 17 janvier 2007

m canismes biochimiques de r sistance
Mécanismes biochimiques de résistance
  • Inactivation ou modification de l’antibiotique (B lactamines et aminosides)
  • Altération de la cible (macrolides)
  • Accumulation diminuée
    • Diminution de la perméabilité
    • Efflux augmenté
  • Souvent mécanismes complexes , mixtes
m canismes g n tiques de r sistance
Mécanismes génétiques de résistance
  • Survenue de mutations dans le génome bactérien, soit dans le chromosome (transmission verticale) soit dans les éléments mobiles (plasmide ou transposon) (transmission verticale ou horizontale)
  • Acquisition d’ADN étranger provenant d’autres bactéries (tranposon, plasmide, intégron)
les b ta lactamases
Les Béta-lactamases
  • Emergence continuelle de nouvelles enzymes chez entérobactéries, P. aeruginosa et Acinetobacter
  • Méthodes d’analyse génétique avec l’amplification génique et le séquençage ont augmenté le nombre rendant le phénomène complexe
  • Depuis 1960-70, quatre classes (Ambler)
    • A,C,D sont des enzymes à sérine active
    • B sont des métallo-béta-lactamases (MBL) dont l’activité à besoin de Zn ++ pour s’exprimer
les b ta lactamases1
Les Béta-lactamases
  • Classe A : touche péni A puis C3G
    • 23 chromosomiques (départ TEM)
    • Plus de 120 dérivés des TEM et 50 dérivées de SHV plasmidiques dont les BLSE comprenant les céfotaximases (CTX-M) l’amplification génique et le séquençage ont augmenté le nombre
  • Classe B : touche C3G et imipénème (aztréonam sensible)
    • MBL chromosomiques chez les BGN oxydatifs
    • MBL plasmidiques chez Pyo (VIM), Acinetobacter
les b ta lactamases2
Les Béta-lactamases
  • Classe C (C1G puis autres)
    • Enzymes naturelles (Case ou AmpC)
    • Hyperproduction (BLSE et Case) résistances aux « C4G »
    • Case plasmidique C3G touchées mais pas les C4G
  • Classe D pénicillinase peu sensible aux inhibiteurs
    • Oxacillinase: Surtout chez pseudomonas puis entérobactéries
r sistance plasmidique aux fluoroquinolones
Résistance plasmidique aux fluoroquinolones
  • Jusqu’en 1994, seule résistance par mutation : sur ADN gyrase, Topoisomérase IV, génes de régulation des systèmes d’influx (porines) ou de d’efflux
  • En 1994, description du gène qnr chez K. pneumoniae, transférable, sur des plasmides ou des intégrons associées souvent à des BLSE ou des cases plasmidiques
  • Niveau de résistance bas : Nal 32, oflo 1, cipro 0,25
  • Fréquence faible en France (étude multicentrique : 22 souches (22/487 BLSE) alors aucune souche sur les 690 R aux quinolones mais BLSE -
syst me d efflux
Système d’efflux
  • Définition : ce sont des mécanismes de transport membranaire universellement répandus chez des organismes vivants; ils ont un rôle clé dans la physiologie bactérienne
  • Rôle : préserver l’équilibre physico-chimique du milieu intracellulaire en s’opposant à l’accumulation de substances naturelles ou synthétiques toxiques :transport de substances nutritives et export de substances toxiques.
  • Différenciation des pompes à efflux par :
    • Spécificité ou non des molécules exportées
    • Structure : une à trois protéines
    • Type d’énergie nécessaire : ATP ou force proton-motrice
    • Mode expression : inductible ou constitutif
structure des syst mes d efflux actif
Structure des systèmes d’efflux actif
  • Protéine localisée dans l’épaisseur de la membrane cytoplasmique assurant la reconnaissance, le fixation et le transport de substrats proches par leur structure
  • La pompe comporte 4, 12 ou 14 segments peptidiques hydrophobes transmembranaires reliés entre eux par des boucles hydrophiles extramembranaires. La comparaison des séquences en acides aminés à permis de les en cinq grandes familles.
  • Elles sont des substrats spécifiques ou sont à spectre large (multidrug : MD)
  • Les pompes MD sont conservées et sont codées par le chromosome; les pompes spécifiques sont codées par des plasmides (Tn ou intégron)
r le des syst mes d efflux actif dans la r sistance aux antibiotiques ou aux biocides
Rôle des systèmes d’efflux actif dans la résistance aux antibiotiques ou aux biocides
  • Pompe localisée dans la membrane cytoplasmique va empêcher l’antibiotique ou le biocide d’atteindre sa cible en effectuant son efflux actif hors de la bactérie
  • Les antibiotiques qui ne pourront atteindre la cible intracytoplasmique seront plus touchés que ceux agissant sur des cibles à la surface de la bactérie (B lactamines, glyco et lipopeptides sont moins touchés)
les cinq grandes familles des syst mes d efflux actif
Les cinq grandes familles des systèmes d’efflux actif
  • MFS ou MF: major facilitator superfamily
    • avec 12 ou 14 domaines transmembranaires
  • SMR : small multidrugresistance
    • avec 4 domaines transmembranaires
  • MATE : multidrug and toxic exclusion
les syst mes d efflux actif chez les gram n gatif
Les systèmes d’efflux actif chez les Gram négatif
  • Souvent de types RND
  • Codés par gènes chromosomiques ++ avec systèmes régulateurs complexes permettant l’adaptation de la bactérie
  • Peuvent aussi être codés par
    • plasmide ou transposon: Tet
    • Intégron : MFS polyrésistance chez STM DT 104
r sistance naturelle chez les gram n gatif
Résistance naturelle chez les Gram négatif
  • Ensemble de mécanismes de résistance
    • Modification ou hydrolyse de l’antibiotique
    • Faible affinité de l’antibiotique sur sa cible
    • Imperméabilité ou efflux actif
  • La résistance naturelle par efflux est importante chez les Gram négatif
  • La preuve de la résistance par efflux est apporté
    • par des expériences d’inactivation de gènes rendant les bactéries plus sensibles avec des CMI 2 à 16 fois inférieures aux souches sauvages
    • Par l’utilisation d’inhibiteurs de l’énergie membranaire : réserpine, CCCP
r sistance acquise chez les gram n gatif
Résistance acquise chez les Gram négatif
  • Acquisition de gènes étrangers : tet, cmlA, flo, qac
    • Modification ou hydrolyse de l’antibiotique
    • Faible affinité de l’antibiotique sur sa cible
    • Imperméabilité ou efflux actif
  • Surproduction d’un système existant, par mutation
    • CMI augmentées modérément : de 4 à 8 fois
    • Exemples E. coli et Gonocoque AcrAB-TolC et MtrCDE : résistance bas niveau Tét, Macro et CMP et sensibilité conservée de FQ et BL
    • Exemple Pyo : suexpression de MexAB-OprM : résistance à Tic et Azt et certaines FQ
surveillance de la r sistance
Surveillance de la résistance
  • A la fois résultat phénotypique (réponse I ou R)
  • Et mécanismes biochimiques ou enzymatiques
  • Mécanismes génétiques
  • Mécanismes moléculaires
bgn r sistants c3g
BGN résistants C3G
  • Résistance naturelle
  • Résistance acquise
    • Hcase
    • BLSE (CTXM ou non)
    • Case plasmidique
r sistance a baumannii
Résistance A baumannii
  • Résistance naturelle
  • Résistance acquise polyrésistance
  • Sensibilisation d’une souche épidémique porteur d’une BLSE type VEB-1 par InVS en septembre 2003 (synergie TIM avec CAZ)
p aeruginosa1
P. aeruginosa
  • Surveillance de la résistance
    • Ceftazidime
    • Imipénème
    • Ciprofloxacine
    • Tobramycine
place des bgn dans la surveillance des bmr
Place des BGN dans la surveillance des BMR
  • Bactéries soumises aux mesures d’isolement septique
    • SARM, EBLSE, A baumannii; Pyo CAZR et IMPR
  • Autres bactéries selon leur profil de résistance
    • S. maltophilia