Aktivovaný protein C State of the art 2007

1. Aktivovaný protein CState of the art 2007 MUDr Peter Sklienka ARK FN Ostrava

2. Sepsa- história a súčasnosť Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne - stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok USA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľov 2000: 240,4 denne2000 nových prípadov= 715 000 / rok - naďalej vysoká mortalita 28-50%

3. Sepsa- história a súčasnosť Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne - stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok USA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľov 2000: 240,4 denne2000 nových prípadov= 715 000 / rok - naďalej vysoká mortalita 28-50% cca 250 000 zomrie !

4. Sepsa- história a súčasnosť Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne stúpajú náklady na liečbu ťažkej sepsy priemerne 22 100 USD / pacient spolu v rozvinutých krajinách 25 mld Euro / rok

5. Sepsa- história a súčasnosť 2001- aktivovaný protein C - redukcia mortality na ťažkú sepsu o 6,1% !

6. Sepsa- história a súčasnosť 2002 ESICM- Surviving Sepsis Campaign Barcelonská deklarácia - cieľ zníženie počtu úmrtí na ťažkú sepsu o 25% do roku 2007 „zvýšit používání vhodných léčebných postupů a intervencí, zajištěním široké dostupnosti celé škály léčebných možností. Klást důraz na správné načasování jejich použití“ „zahájit vývoj jednotných a jasných doporučení pro management sepse, které budou akceptovatelné a osvojitelné na lokálních úrovních ve všech zemích“

7. Sepsa- história a súčasnosť 2004 „rhAPC je doporučený pre pacientov s vysokým rizikom úmrtia (APACHE II >=25, sepsou indukovaný syndrom multiorgánovej dysfunkcie, septický šok alebo sepsou indukované ARDS), a bez známych absolútnych kontraindikácií vo vzťahu k riziku závažného krvácania, alebo relatívnych kontraindikácií prevažujúcich potenciálny benefit vyplývajúci z podania rhAPC“ Grade B

8. Sepsa- história a súčasnosť 2005 SOAP study (publ.2006)-prospektívna observačná štúdia, 198 ICU v 24 krajinách, 3147 pacientov: 37,4% pacientov hospitalizovaných na ICU malo sepsu Pacienti so sepsou v porovnaní s nonseptickými: Dlhšia doba hospitalizácie na ICU (6,9 vs 2,1) Dlhšia doba celkovej hospitalizácie (17,8 vs 9,4) Závažnejšie orgánové dysfunkcie (SOFA sc. 5,6 vs 3,9) Vyššia ICU mortalita (27 vs 14%) Vyššia celková mortalita (36 vs 17%)

9. Sepsa- história a súčasnosť 2005 množiace sa údaje spochybňujúce efektivitu aPC v ťažkej sepsi Wiedermann CJ et al, BMC Emergency Medicine 2005 Eichacker PQ et al, Crit Care Med 2005 2006 aplikácia aPC v ČR: 4 pacienti aplikácia aPC v SR: 13 pacientov (údaje fa Eli Lilly)

10. …kde soudruzi z NDR udělali chybu?

11. Fyziologický význam Protein C cirkulujúci plazmatický zymogen aktivácia v prítomnosti komplexu trombín / trombomodulín - odštiepenie 12 AMK z proteinu C: aktivovaný protein C (aPC) -biologický polčas cca 15 minút

12. Fyziologický význam aktivovaný proteín C (aPC) má učinky silne: - antiinflammatórne - antikoagulačné - profibrinolytické - antiapoptotické maximum týchto účinkov sa prejavuje na úrovni mikrocirkulácie!

13. Fyziologický význam Meisner M, Advances in Sepsis 2003

14. aPC v sepsi absolútny i relatívny deficit: - znížená syntéza+ zvýšená konzumpcia a degradácia proteinu C - zvýšená tvorba trombínu - zvýšená tvorba fVIIIa - aktivácia/ dysfunkcia EC= uvoľňovanie trombomodulínu z povrchu EC nedochádza k aktivácii proteinu C !!! + zníženie tvorby komplexu aPC/PS

15. aPC v sepsi následky: akcelerácia prozápalových procesov vzostup interakcií EC-PMN porucha integrity endotelu mikrotrombotizácie = dysfunkcia na úrovni mikrocirkulácie

16. aPC v sepsi - 90% pacientov v ťažkej sepsi má deficienciu aktivity proteinu C - silná negatívna korelácia medzi aktivitou proteinu C a mortalitou - pokles aktivity proteinu C vo včasnom priebehu sepsy- prediktor mortality - alarmujúce hodnoty- aktivita < 40% normy - pokles aktivity > 10% / deň

17. Klinické štúdie PROWESS- randomizovaná multicentrická štúdia, 1690 pacientov / 850 aPC Bernard GR et al, N Engl J Med, 2001 ENHANCE- single-arm multicentrická štúdia, 2375 aPC Vincent JL et al, Crit Care Med 2005 ADDRESS- randomizovaná multicentrická , 2613 / 1316 Abraham E et al, N Engl J Med 2005 retrospektívna komparatívna štúdia, 3233 / 302 Kübler A et al, Med Sci Monit 2006

18. PROWESS plánovaná pre 2280 pacientov s ťažkou sepsou kritériá pre zaradenie do štúdie: - dokázaná alebo predpokladaná infekcia - 3 alebo 4 kritériá SIRS/sepsa - 1 alebo viac sepsou indukovaných orgánových dysfunkcií celkom 1690 pacientov- 840 placebo vs 850 aPC - ukončená po 2.interim analýze pre signifikantný rozdiel v mortalite

19. PROWESS 28-dňová mortalita: aPC 24,7% vs placebo 30,8% - absolutna redukcia mortality o 6,1% - redukcia relatívneho rizika mortality o 19,4% Krvácavé komplikácie: aPC 3,5% vs placebo 2,0% Záver: aPC efektívne znižuje mortalitu na ťažkú sepsu pri akceptabilnom bezpečnostnom profile

20. PROWESS Bernard GR et al, N Engl J Med 2001

21. PROWESS …štúdia zaznamenala absolutnu redukciu mortality pri aplikácii aPC vo všetkých preddefinovaných skupinách pacientov, v ktorých bola mortalita v placebo-skupine vyššia než 20% …v subpopuláciách pacientov s predikovanou mortalitou < 20% nebol pozorovaný benefit aplikácie aPC ….naopak zvýšená 28-dňová mortalia bola v nasledujúcich skupinách: - uroinfekcia ako primárny zdroj sepse - APACHE II < 19

22. PROWESS redukcia 28-d mortality 28-d mortalita

23. PROWESS Ely EW et al, Crit Care Med 2003

24. PROWESS APACHE II Quartile APACHE II score Laterre PF et al, Crit Care Med 2004

25. ENHANCE single-arm štúdia, 2375 pacientov s ťažkou sepsou a aplikáciou aPC - vstupné kritériá identické ako PROWESS 28-dňová mortalita: 25,3 % …teda i výsledky ako PROWESS krvácavé komplikácie: 3,6% počas infúzie aPC 3,2% po ukončení infúzie aPC 50% krvácavých komplikácií bolo spojených s invazívnymi zákrokmi

26. ENHANCE ! signifikantný rozdiel v mortalite vo vzťahu k dobe zahájenia aplikácie aPC od rozvoja prvej orgánovej dysfunkcie: do 24h: 22,9% vs po 24h: 27,4% …teda i pacienti so zahájením aplikácie aPC viac ako 24h od rozvoja prvej orgánovej dysfunkcie mali nižšiu mortalitu než placebo skupina v PROWESS Význam ENHANCE- doležitý je timing podania aPC

27. ENHANCE včasná (do 24h) vs pozdná aplikácia (po 24h) aPC Vincent JL et al, Crit Care Med 2005

28. Timing aplikácie aPC Laterre PF, Crit Care 2003

29. ADDRESS cieľ štúdie- efektívnosť aPC u pacientov s ťažkou sepsou a „nízkym rizikom úmrtia“- APACHE II < 25 - plánovaná randomizácia 11444 pacientov - štúdia zastavená pre menej než 5% pravdepodobnosť že bude preukázaný efekt aPC na redukciu 28-dňovej mortality po 2.interim analýze - celkom 2613 pacientov, 1316 aPC vs 1297 placebo 28-dňová mortalita: aPC 18,5% vs placebo 17,0% závažné krvácanie: aPC 3,9% vs placebo 2,2%

30. ADDRESS - významné zvýšenie mortality u pacientov ktorí sa podrobili chirurgickému výkonu a mali dysfunkciu len 1 orgánu Význam ADDRESS – aPC nemá benefit v liečbe pacientov so sepsou a nízkym rizikom mortality! Problém ADDRESS – mortalita v skupine APACHE II> 25 vyššia při aPC než v placebo skupine

31. Kontraverzie PROWESS x ADDRESS 28- dňová mortalia v skupine s APACHE II > 25

32. Kontraverzie „superplacebo“ v ADDRESS ??? - ADDRESS- 23% úmrtí do 28.dňa bez súvislosti so sepsou - ADDRESS- 516 centier v 34 krajinách, mnoho z nich bez akýchkoľvek skúseností s RCT (PROWESS 164/11) - CAVE- ADDRESS- pacienti s APACHE II >25 (n=324,12,3%) boli de facto zaradení v rozpore so zadaním štúdie.

33. Kontraverzie PROWESS – mortalita u pacientov s nedodržaním protokolu: redukcia 28-d mortality u pacientov so striktne dodržaným protokolom: 8,1% Macias WL et al, Crit Care Med 2004

34. Kontraverzie ENHANCE- „stabilizácia“ mortality po cca 500 podaniachaPC ADDRESS- 324 podaní u APACHE II > 25 Vincent LJ et al, Crit Care Med 2005

35. Kontraverzie PROWESS- vzťah mortalita (%) na dobe štúdie (= počte podaní) placebo aPC Macias WL et al, Crit Care Med 2004

36. Kontraverzie PROWESS- vzťah mortality k počtu podaní v jednotlivých centrách

37. National Severe Sepsis Register in Poland Poľsko 2003- zriadenie národného registra pre ťažkú sepsu pod supervíziou a kontrolou špecializovaného tímu Cieľ: realizácia programu Surviving Sepsis Campaign optimalizácia používania aPC 1.krok: výuka personálu- 90 ICU- definícia, diagnostika a liečba ťažkej sepsy so zreteľom na aspekty aplikácie aPC 2.krok: udelenie akreditácie k aplikácii aPC a jeho hradeniu zo zdrojov Národného zdravotného fondu 3.krok: podanie aPC prebiehalo pod dohľadom a konzultáciou regionálnych konzultantov

38. National Severe Sepsis Register in Poland Apríl 2003- november 2005: hlásených 3233 prípadov ťažkej sepse 302 pacientov (9,3%)- podaný aPC Výsledok: • podanie aPC znížilo relatívne riziko mortality o 31% v porovnaní s pacientami ktorí aPC nedostali • aPC - najsignifikantnejší nezávislý faktor redukcie mortality na ťažkú sepsu!

39. National Severe Sepsis Register in Poland …pacienti v skupine aPC mali vyššie skóre súvisiace s akútnym ochorením

40. National Severe Sepsis Register in Poland Redukcia rizika mortaliy aPC vs placebo

41. National Severe Sepsis Register in Poland Niekoľko zaujímavostí: - počet zdrojov sepse dominantne intraabdominálne > 40% (RCT cca 20%, dominantne plúca cca 60%) - nebol rozdiel medzi univerzitnými centrami a malými nemocnicami - počas štúdie bola mortalita v oboch skupinách rovnomerná vo všetkých časových úsekoch

42. National Severe Sepsis Register in Poland Mortalita vo vzťahu k počtu podaní aPC: … Kübler A et al, Med Sci Monit 2006

43. National Severe Sepsis Register in Poland Niekoľko zaujímavostí: - chirurgická etiológia u viac ako 50% pacientov v oboch skupinách - 52,3% pacientov v skupine aPC sa podrobilo počas liečby na ICU chirurgickej procedúre - frekvencia závažných krvácaní v skupine aPC- 1,7% ( aplikáciu aPC je doporučené zastaviť 2h před invazívnym výkonom, po výkone znovu zahájiť za 2-12h podľa povahy výkonu a klinického stavu)

44. National Severe Sepsis Register in Poland - PROWESS- podľa retrospektívnej analýzy má jednoznačný profit z podania aPC 17% zaradených pacientov. Poľsko NŠ- aPC podané len u 9,3% pacientov s ťažkou sepsou PROWESS - na záchranu 1 života nutné 16 podaní aPC Poľsko NŠ - na záchranu 1 života nutné 6 podaní aPC

45. Kde je teda problém? Otázky ktoré si musíme položiť: 1. Je sepsa homogénne onemocnenie v celom svojom priebehu? 2. Existuje terapeutický postup alebo preparát ktoré by boli účinné u všetkých septických pacientov a vo všetkých štádiách sepse?

46. Kde je teda problém? 3. Podstatou vzniku MODS a nepriaznivého vývoja sepse je generalizovaná intravaskulárna propagácia zápalu s aktivovanou hemokoaguláciou a poruchou mikrocikulácie. aPC má predovšetkým účinky antiinflamatorne, antikoagulačné a protektívne na endotel a mikrocirkuláciu. Sú teda APACHE II a známky ťažkej sepse s orgánovými dysfunkciami tie pravé indikačné parametre ?

47. aPC a koagulopatia PROWESS dáta: - prognóza nepriaznivá u pacientov u ktorých 1.deň po rozvoji ťažkej sepsy progredovala koagulačná porucha - prognóza nepriaznivá u pacientov s iniciálnymi plazmatickými hodnotami aPC pod 40%, v pásme 40-80% pri poklese o >10% počas 1.dňa terapie - signifikantná, na dávke závislá redukcia D-dimeru v porovnaní s placebom (131 pacientov z fáze II)

48. aPC a koagulopatia Bernard GR et al, N Engl J Med 2001

49. aPC a koagulopatia Laterre PF et al, Crit Care Med 2004

50. aPC a markery zápalu benefit aPC benefit placebo Laterre PF et al, Crit Care Med 2004