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Thrombophilies et grossesse

Thrombophilies et grossesse. Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS. Antiphospholipides et grossesse (1). Anticorps antiphospholipides : conséquences sur la grossesse stérilité pertes fœtales récidivantes retard de croissance intra-utérin mort fœtale pré éclampsie

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Thrombophilies et grossesse

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Presentation Transcript

  1. Thrombophilies et grossesse Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

  2. Antiphospholipides et grossesse (1) • Anticorps antiphospholipides : conséquences sur la grossesse • stérilité • pertes fœtales récidivantes • retard de croissance intra-utérin • mort fœtale • pré éclampsie • chorée gravidique • syndrome du post-partum : • fièvre, atteinte cardiaque, épanchement pleural • enfant vivant normal à terme sans traitement < 15% • Brenner 97

  3. Antiphospholipides et grossesse (2) • Antiphospholipides • Anticoagulant circulant antiprothrombinase : ACC • Anticardiolipides : ACL • Antiphospholipides  cardiolipide : APL  ACL • ACC ACL [APL  ACL] + ACL • avortements récidivants 10 à 15% 10 à 13% 60% • stérilité 60% • lupus et avortements 25 à 42 % • autres causes que ACL ? • Brenner 97

  4. Antiphospholipides et complications vasculaires placentaires • Aspects du Placenta au cours du SAPL • taille réduite pour l’âge gestationnel • athérose marquée accélérée des artères spiralées • Croissance placentaire retardée liée à une altération du flux sanguin • même en l’absence d ’infarctus • altérations des débits artériels ombilical et utérin • Brenner 97

  5. Grossesse et circulation placentaire • Conséquences d’anomalies de vascularisation placentaire • pertes foetales 1er et 2ème trimestre • retard de croissance intra-utérin • mort fœtale in utero • décollement placentaire • pré éclampsie • Complications vasculaires placentaires • Brenner 1997

  6. Circulation placentaire Côté maternel Côté foetal

  7. Thrombophilies AT PC PS V Leiden combinées Patientes Contrôles Femmes avec grossesse 108 162 145 141 15 571 395 Femmes NS p=0,04 avec pertes fœtales 31,5% 29,6% 29% 27% 40% 29% 23,5% 1,35 OR versus contrôles 2,1 1,4 1,3 1 2 < 28 semaines : OR 1,7 1,4 1,2 0,9 0,8 1,3 OR ajusté au nombre de grossesses 27% 22,5% > 28 semaines : OR 5,2 2,3 3,3 2 14,3 3,6 OR ajusté à l'âge, nombre de grossesses, centre 4,4% 1,3% Grossesses 260 430 378 410 46 1524 1019 Grossesses avec pertes fœtales 19% 17% 16% 12% 28% 16% 12% < 28 semaines 17% 16% 15% 10,5% 13% 14% 11,6% > 28 semaines 2% 1% 2% 1% 15% 2% 0,6% European Prospective Cohort on Thrombophilia : EPCOTgrossesses au cours des thrombophilies congénitales • Femmes avec thrombophilie : Données basales donc rétrospectives de la cohorte • exclusion des avortements provoqués Preston 96

  8. Pertes fœtales et mutation facteur V Leiden • Cohorte rétrospective de femmes caucasiennes ayant eu au moins 1 grossesse • issues de familles porteuses du facteur V Leiden Meinardi 99 V Leiden positif OR (p) V Leiden négatif Femmes Total apparentées propositus apparenté. hétérozy. homozy. n=77 n=151 n=228 n=213 n=15 n=121 Femmes avec pertes fœtales 30% 32,5% 32% OR=2 [1,1 - 3,7] 22% < 20 semaines 29% OR=2,7 [1,4 - 5,2] 17% > 20 semaines 6% 5% NS Grossesses n= 645 n= 352 Grossesses avec pertes fœtales 16% OR= 2,1 [1,3 - 3,3] 9% 15% OR= 2 [1,3 - 3] 9% 24% OR= 4,1 [1,7 - 9,9] 9% 15% 24% OR= 4,1 [1,7 - 9,9] < 20 semaines 13,5% OR=2,1 [1,3 - 3,2] 7% 13% OR=2 [1,3 - 3,2] 7% 16% OR=2,9 [1,5 - 5,8] 7% 13% 16% NS > 20 semaines 3% 1,7% NS 2,6% 1,7% NS 7,9% OR=6,3[1 - 38,9] 1,7% p=0,08 2,6% 7,9% OR=4,8 [0,8 - 25,6]

  9. Pertes fœtales récidivantes (1) • Fausses couches : 25 % des femmes • Fausses couches récidivantes : au moins 3 pertes fœtales • 1 à 2 % des femmes • Anomalies chromosomiques : caryotypes fœtal, maternel, paternel • Infections: toxoplasmose, rubéole, herpès, CMV, VIH, chlamydia, listeria, syphilis • Altérations anatomiques de l ’utérus : hystérosalpingographie • Anomalies endocriniennes : biopsie endométriale phase lutéale, profil hormonal • Métaboliques : diabète : HGPO • Allo-immunisation foeto-maternelle : AC anti-antigènes des GR • Irradiation • en majorité inexpliquées 30 à 50 %!!! • Brenner 97, 99; Grandone 97; Gris 95,97, 99; Kupferminc 99

  10. Pertes fœtales récidivantes (2) • Fausses couches récidivantes • Maladies auto-immunes : thyroïdites . . . • Immunisation vis-à-vis du sperme : HLA du partenaire • Syndrome des antiphospholipides • Thrombophilies • Hypofibrinogénémie • déficit facteur XIII • Anticorps anti-cellules endothéliales • Anticorps anti-trophoblastes • Anticorps anti-annexine V placental anticoagulant protein • Brenner 97, 99; Grandone 97; Gris 95,97, 99; Kupferminc 99

  11. Pertes foetales précoces récidivantes : essai NOHA 97 • Patientes : Avortements précoces récidivants sans enfant vivant • Contrôles : sans traitement hormonal appariés en âge Gris 97 Patientes Contrôles mères femmes n=500 (n=100) sans enfants (n=50) déficit XII 53 9% 0 0 familial 18 / 32 AT, PC, PS 0 0 0 RPCA 7/416 2% 2 2% 0 ACC 20 ACL 11 ACC + ACL 6 ACC,ACL 37 7% 2 2% 1 Hypofibrinolyse 235 47% 1 1% 1 veinostase non diabétiques ; BMI > 28 : 8%

  12. p Pertes fœtales tardives contrôles inexpliquées (n= 232) appariés âge (n= 464) OR Au moins 1 F de Risque : PC; PS; RPCA; II 20210A; ACC, ACL, A 2GPI 49 21% 18 4% p<0,0001 OR= 5,5 [3,4 - 9] ACC, ACL, A 2GPI OR= 5,35 [2,7 - 10,4] Analyse multivariée PS OR*= 41 [4,8 - 359] RPCA OR*= 6,9 [2,5 - 19] ACL IgG OR*= 9,8 [2,8 - 33] A  2GPI IgG OR*= 23 [1,6 - 356] OR*ajusté pour PC, PS, RPCA, ACC, ACL, A  2GPI, MTHFR 677 TT MTHFR 677 TT 39 / 49 17% 4 / 18 1% p<0,0001 RPCA + MTHFR 677 TT OR= 22 [2,8 - 170] ACL + MTHFR 677 TT OR= 17 [2,7 - 58] en cas d' association : mort fœtale seulement si absence de supplémentation en acide folique Pertes fœtales tardives et thrombophilies NOHA 99 • Pertes fœtales tardives inexpliquées isolées chez des couples sans ATCD de thrombose • Gris 99

  13. Prééclampsie, HELLPsyndrome, RCIU, mort fœtale in utéro, décollement placentaire • Prééclampsie : HTA induite par grossesse PA > 140/90 mmHg • œdème, protéinurie > 300 mg/j • Risque de récidive grossesse suivante : 20 % • Prééclampsie sévère : PA > 160/110 mmHg • protéinurie > 5g/j • thrombopénie < 100 000/mm 3 • HELLP syndrome • éclampsie 0,1 % des grossesses • HELLP syndrome : hémolyse, cytolyse hépatique, thrombopénie • Décollement placentaire • Retard de croissance intra utérin : poids naissance < 5ème percentile • pour l’âge gestationnel • Mort fœtale in utero (> 23 semaines) • Grandone 97, Kupferminc 99

  14. Femmes avec grossesses compliquées Contrôles appariés n=110 âge, ethnie n=110 V Leiden 22 20% 7 6% p=0,003 OR= 3,7 [1,5 - 9] II 20210A 11 10% 3 3% p=0,03 OR= 3,9 [1,1 - 14,6] p=0,005 MTHFR 677 TT 24 22% 9 8% OR= 3,1 [1,4 - 7,1] p<0,001 Au moins 1 mutation 57 52% 19 17% OR= 5,2 [2,8 - 9,6] AT 1 0 PC 7 1 PS 1 0 AT, PC, PS 9 8% 1 1% p=0,01 OR= 9,7 [1,2 - 78] ACL, LA 5 5% 0 p=0,02 OR= 2 [1,7 - 2,3] Total 71 65% p<0,001 20 18% OR= 8,2 [4,4 - 15,3] Complications de la grossesse et thrombophilies :prééclampsie, décollement placentaire, RCIU, mort fœtale in utero • Kupferminc 99

  15. Complications de la grossesse et thrombophilies :prééclampsie, décollement placentaire, RCIU, mort fœtale in utero • Thrombophilies combinées Kuferminc 99 • Femmes avec Grossesses compliquées:10 / 110 9% • 1 Vleiden homozygote + MTHFR 677 TT • 4 V Leiden hétérozygote + MTHFR 677 TT • 1 V Leiden hétérozygote + ACL • 1 PC + MTHFR 677 TT OR= 7,6 [1,3 - 43] • 2 PS  + ACL • 1 LA + ACL • Contrôles avec Grossesses normales : 1 / 110 1% • 1 II 20210A hétérozygote + V Leiden hétérozygote

  16. Pertes fœtales récidivantes et thrombophilies • Thrombophilies associées aux pertes fœtales : 1er Trimestre > 2è, 3è T • Syndrome des antiphospholipides • Thrombocythémie essentielle • Déficits antithrombine, protéine C, protéine S • Dysfibrinogénémies • Hypofibrinolyses : déficit t-PA, excès PAI 1 • Résistance à la protéine C activée : Mutation facteur V Leiden G1691A Caucasiens • Mutation prothrombine G20210A : + 20 à 50% facteur II plasmatique Caucasiens • Hyperhomocystéinémie Mutation MTHFR C677T Ubiquitaire • Thrombophilies combinées ++++ • Conséquences des thrombophilies lors grossesse • implantation placentaire insuffisante • insuffisance précoce de la circulation foeto-maternelle • Rôle potentiel des antithrombotiques Brenner 99

  17. Traitement des complications vasculaires placentaires (1) • Pertes fœtales récidivantes et SAPL • Héparine (HNF) + Aspirine versus Aspirine seule : essais prospectifs • HNF + aspirine aspirine • Kutteh 96 • enfants vivants / femmes 20 / 25 80%p<0,05 11 / 25 44% • Rai 96 • enfants vivants / grossesses 32 / 45 71%p>0,01 19 / 45 42% • cependant • accouchement prématuré chez 1/4 des grossesses avec enfant vivant

  18. Traitement des complications vasculaires placentaires (2) • Pertes fœtales précoces inexpliquées : au moins 3 avant 10 semaines • chez des femmes avec une hypofibrinolyse en veinostase • Enoxaparine 20 mg/j • Normalisation veinostase1 mois Ttt 20 / 29 69 % • Traitement 6 moissi normalisation veinostase IC 95 % • initiation d’une grossesse 16 / 20 80% [62,5 - 97,5%] • enfant vivant 13 / 16 81% [62 - 100%] • 13 / 20 65% [44 - 86%] • Gris 95

  19. Traitement des complications vasculaires placentaires (3) • Pertes fœtales récidivantes (1er, 2ème, 3ème trimestre)  2 • HBPM : Enoxaparine • NNés vivants / HBPM thrombophilie NNés vivants / • grossesses ant grossesses HBPM • Otero, Uruguay, n=88 • 23 / 249 0,2-0,4 UaXa/ml 68 % 116 / 119 • + ASA 100mg/j si APLA APLA : 52 % • Sarto, Argentina, n=82 • 36 / 262 0,3-0,6 UaXa/ml 100 % 70 / 82 • Total 59 / 511 186 / 201 • 11,5 %RRA= 81 % [75 - 85%] 92,5 % • NPT= 1,2 • Otero AM ; Sarto A ISTH 2001

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