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  1. Foie et Grossesse 14 Janvier 2010 Dr P. CASTELLANI Hôpital Saint Joseph Vision Hépatologique ………

  2. Le Foie au cours de la Grossesse « Normale » • Transaminases :ALAT (SGPT) et ASAT (SGOT) sont en général sub-normaleset augmentent pendant le travail (surtout ASAT car muscle ++) • Bilirubine : inférieure à la normale • Gamma GT :Rôle essentiel est d’approvisionner les cellules en glutathionActivité déprimée pendant la grossesse en particulier si vomissements au début

  3. Le Foie au cours de la Grossesse « Normale » • Phosphatases Alcalines (PAL) :l’activité des PAL s’élève à partir du 2 ième trimestre le travail augmente cette activité puis diminue après l’accouchementpas due aux iso-enzymes hépatiques mais à une iso-enzyme placentaire également une élévation de l’iso-enzyme osseuse par augmentation de l’ostéosynthèse pendant la grossesse • Taux de prothrombine : Le TP n’est pas diminué au cours de la grossesse normale (la concentration plasmatique des cofacteurs est même augmentée. • Mais 3 à 5 % de perturbation du BH au cours des grossesses

  4. Les Maladies du Foie liées à la Grossesse

  5. Maladies Hépatiques et Grossesse • Les hépatites médicamenteuses : toujours y penser ! • Les hépatites virales aigues : sérologie A, B, Herpes, MNI, CMV et PCR HCV • Les hépatites chroniques : si B : prophylaxie à la naissance : gammaglob. anti Hbs et vaccination si C : suivre l’enfant en PCR, PCR chez la mère pour évaluer le risque si Auto-immunes : poursuivre le même traitement (Corticoïdes, Imurel*) si cirrhose biliaire primitive : poursuivre le même traitement (Delursan*) • Cirrhose : décompensée : pas enceinte compensée : peu de risque pendant la grossesse • Tumeurs hépatiques : angiome, adénome, HNF, surveillance échographique • Apparition d’une ascite : penser au Budd-Chiari

  6. Les Maladies du Foie liées à la Grossesse La plus part des perturbations du bilan hépatique lors de la grossesse sont directement liées à la grossesse  5 pathologies réparties en 2 groupes en fonction de l’association ou non avec une pré éclampsie • Pas d’association : Hyperemesis et Cholestase gravidique 1 er Trimestre, 2 eme et 3 eme  Association : Lésions vasculaires associées à l’hypertension gravidique Stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG) HELLP ++ 3 eme Trimestre

  7. Maladies Hépatiques et Grossesse

  8. HYPEREMESIS GRAVIDARUM Ictère des vomissements de la grossesse : 0,3 % des grossesses 1er trimestre, terrain psychologique particulier avec facteurs hormonaux et immunologiques vomissements importants, prolongés, empêchant toute alimentation déshydratation, amaigrissement cytolyse prédominant sur les ALAT (20 à 30 N) PAL normales Bilirubine augmente (10 N soit environ 100 µmol/l) Pas d’insuffisance hépatocellulaire

  9. HYPEREMESIS GRAVIDARUM Biopsie inutile : cholestase centrolobulaire Isolement familial, nutrition parentérale, vitamineB1 et anti-émétiques (à noter : le Largactil* donne des cholestases) : bilan normal en 2 à 3 semaines Aucune incidence fœtale Mécanisme inconnu mais rôle important de la dénutrition protidique et vitaminique (idem Kwashiorkor) Penser aux diagnostics différentiels des vomissements (Tumeur cérébrale ….)

  10. STEATOSE HEPATIQUE AIGUE GRAVIDIQUE (SHAG) Stéatose Aigue, Encéphalopathie et Insuffisance Hépatocellulaire 3ième trimestre (maximum de fréquence à 36 semaines) maladie exceptionnelle 1 / 11 000 grossesses en France pronostic autrefois redoutable : 80 % de décès mère et enfantActuellement 15 % de mortalité maternelle et 20 % fœtale primipare en général grossesse gémellaire ou multiple plus fréquente quand l’enfant est un garçon Apparition assez brutale de signes extra-hépatiques : après 28 semaines troubles digestifs vagues nausées, vomissements (90 %) douleurs abdominales épigastriques signes de pré-éclampsie avec élévation de la tension artérielle oedèmes des membres inférieurs, polyuro-polydypsie, protéinurie, Hyperuricémie

  11. STEATOSE HEPATIQUE AIGUE GRAVIDIQUE (SHAG) l’ictère est plus tardif(2 à 3 semaines après le début des signes) c’est un signe de gravité il annonce la survenue de complications marquées par une insuffisance hépatocellulaire, une insuffisance rénale, une CIVD, il existe une augmentation des transaminases (5 à 10 N), de l’uricémie et souvent une hyperleucocytose voire même une hypoglycémie ou une encéphalopathie hépatique L’échographie montre un foie de taille normale, parfois stéatosique donc hyperéchogène le scanner retrouve parfois une hypodensité diffuse

  12. STEATOSE HEPATIQUE AIGUE GRAVIDIQUE (SHAG) L’examen de référence reste la PBH : Stéatose microvésiculairepéri-sus-hépatique avec un infiltrat inflammatoire modéré des espaces portes. Les hépatocytes sont remplis d’inclusions lipidiques Ceci persiste jusqu’à 3 semaines aprés l’accouchement le temps de faire la PBH ! Mécanisme méconnu (trouble de la  oxydation mitochondriale) Pas de facteur familial Pas de récidive lors des grossesses ultérieures (intérèt de la PBH)

  13. STEATOSE HEPATIQUE AIGUE GRAVIDIQUE (SHAG) L’évolution spontanée est l’aggravation le traitement est l’évacuation de l’enfant en urgence (césarienne au mieux) les troubles de la coagulation ne sont pas une contre-indication, bien au contraire non Déclenché Déclenché Césarienne Survie Mère 50 % 70 % 75 % Survie enfant 37 % 40 % 70 %

  14. Lésions Vasculaires Hépatiques Associées à l’Hypertension Gravidique La Pré Eclampsie La toxémie : HTA, oedèmes des membres inférieurs, protéinurie L’HTA gravidique complique 8 % des grossesses au 3 ième trimestre Le foie est la cible NECROSE , RUPTURE L’atteinte hépatique est unsigne de gravité important la lésion observée dans le foie est identique à celle observée dans le rein : la CIVD entraine des dépots intra-vasculaires de fibrinesiègeant dans la région péri-portale, la nécrose hépatocytaire qui les accompagne est fortement hémorragique.

  15. Lésions Vasculaires Hépatiques Associées à l’Hypertension Gravidique Il peut apparaitre : Infarctus hépatiques, Hématomes intra-hépatiques volumineux Rupture spontanées du foie de pronostic gravissime. Les douleurs sont peu importantes au départ, dans l’aire hépatique avec une irradiation scapulaire droite puis rapidement croissante avec des signes de choc évidents en cas de rupture du foie.

  16. Lésions Vasculaires Hépatiques Associées à l’Hypertension Gravidique Hypertransaminasémie modérée puis jusqu’à 30 à 40 N PAL sont peu élevées, la GGT est normale, la bilirubine est élevée, Pas d’insuffisance hépatocellulaire par contre il existe des signes constant de CIVD, une thrombopénie importante et des signes de microangiopathie avec présence de Schizocytes et une anémie régénérative les autres signes sont des signes d’éclampsie ou pré-éclampsie, une augmentation créatinine, de l’uricémie

  17. Lésions Vasculaires Hépatiques Associées à l’Hypertension Gravidique une forme particulière est isolée : HELLP syndrom :Hemolysis Elevated Liver enzyms and Low Platelets qui peut survenir en l’absence d’HTA et nécessite un traitement urgent. Lescanner est plus performant que l’échographie pour visualiser les lésions hémorragiques infiltrantes au niveau du foie Le traitement est médicamenteux ( Albumine, PVI, anti-HTA, anti-convulsivants) mais également chirurgical avec l’évacuation utérine, par contre, en l’absence de rupture hépatique, bien sûr, il n’est pas nécessaire d’effectuer de chirurgie hépatique car les lésions disparaissent sans séquelles.  Récidive rare : 2 à 3 % des cas

  18. HELLP….Les Plaquettes !!!! 10 % des EclampsiesDouleurs abdominalesCéphaléesVomissements et Oedèmes, HTA ProtéinurieMortalité maternelle jusqu’à 50 %

  19. HELLP…. Les Plaquettes !!!! • Délivrance Immédiate : Le SEUL Traitement !!!Mais 25% de HELLP en Post Partum …..

  20. Cholestase Intrahépatique Gravidique • Cause la plus fréquente, avec l’hépatite virale, des ictères pendant la grossesse PRURIT ISOLE au cours de la 2 eme moitié de la grossesse • En France prévalence faible 2 à 7/1000 • Plus fréquente au Chili dans la population indienne (22 %) ou les pays scandinaves (3 %), • Plus en hiver qu’en été • Il s’agirait d’un trouble de l’excrétion de certains sels biliaires, en rapport avec l’hyperoestrogénieen fin de grossesse (mais les taux d’oestrogènes sont identiques en cas de cholestase et de grossesse normale)

  21. Cholestase Intrahépatique Gravidique L’ Interrogatoirefait souvent le diagnostic …. • Prise fréquente d’Utrogestan* • Apparait dès la première grossesse et au cours des grossesses suivantes (50% des cas) et idem sous contraceptifs oraux ( • Au 3 eme Trimestre : le Signe clinique principal  Prurit, intense, plutôt la nuit Troubles du sommeil fréquents … parfois avant tout signe biologique … • Ictère dans 20 % des cas • Pas d’hypertension portale • Pas d’autre plainte que le prurit ….. Pas de… Pas de ….. Pas de …..

  22. Cholestase Intrahépatique Gravidique • Pas d’insuffisance hépatocellulaire (facteur V normal) mais le TP peut baisser par malabsorbtion de la vitamine K • Les plaquettes sont normales , l’uricemie est normale… • les transaminases sont modérément élevées (10 N) mais leur taux n’est pas un facteur pronostic • les phosphatases alcalines sont élevées mais la GGT est souvent normale • L’échographie abdominale est normale mais penser que la prévalence de la lithiase biliaire est augmentée • Le plus sensible et le plus spécifique : l’augmentation des sels biliaires…

  23. Physiopathologie Trouble de l’excrétion de certains sels biliaires, en rapport avec l’hyperoestrogénie La physiopathologie évoquée serait liée à des modifications de la structure lipidique des membranes des hépatocytes et entraînerait une diminution de la fluidité membranaire il s'agit probablement de l'association de plusieurs facteurs : Génétiques, Hormonaux Exogènes.

  24. Physiopathologie Les facteurs génétiques sont évidents et documentés par les études épidémiologiques : • Déficit fonctionnel de la protéine MDR3 (Multidrug Resistance 3) gène ABCB4 Diminution de la concentration de Phosphatidylcholine Cholestase • Mais 10 mutations ont été notées et ces mutations sont présentes dans 15 % des Cholestases gravidiquesPlusieurs pathologies hépatiques associées à cette mutation hétérozygote CholestaseIntrahepatique Familiale progressive, Lithiase Intra Hépatique de l’adulte jeune (à noter que la cholestase gravidique peut précéder ces pathologies..)

  25. Physiopathologie Les facteurs hormonaux sont plus mal connus • le rôle des œstrogènes, en particulier de l'éthynilestradiol dans les cholestases est certain et bien étudié chez l'animal • D'autre part des particularités génétiques peuvent conduire à des modifications du métabolisme des œstrogènes • Par contre le rôle de la progestérone est plus difficile à expliquer : la saturation, chez des femmes génétiquement prédisposées, des systèmes de transport des métabolites de la progestérone pour leur excrétion biliaire et la progestérone, naturelle donnée oralement, entraînerait une variation dans ces systèmes de transport.

  26. Physiopathologie Les facteurs exogènes sont également certains mais difficiles à définir • En effet, la récidive est fréquente mais pas systématique • L’alimentation, le sélénium … le système HDL …. • les variations saisonnières sont retrouvées • les prévalences sont différentes entre les pays • Aucun facteur exogène n'est clairement retenu en dehors de la progestérone naturelle per os, Cependant il s'agit d'un facteur additionnel Dans le groupe recevant de la progestérone le prurit survient plus tôt que dans le groupe sans progestérone.

  27. L’Etude …. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo. Palma J et al., J Hepatol. 1997 Dec;27(6):1022-8 24 patients, The study was then completed in 15 patients: eight received ursodeoxycholic acid and seven placebo  No adverse effects were detected in the mothers or in their babies. After 3 weeks of treatment, patients receiving ursodeoxycholic acid (mean daily dose 16 mg/kg body weight) had a significant improvement in pruritus Deliveries occurred at or near term in all mothers who received ursodeoxycholic acid (mean week of pregnancy: 38), while they occurred before week 36 of pregnancy in five patients who received placebo, including one stillbirth. Ursodeoxycholic acid is effective and safe in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy of early onset, attenuating pruritus and correcting some biochemical abnormalities in the mothers. Relevant aspects of fetal outcome were also improved in patients receiving ursodeoxycholic acid compared to placebo

  28. Encore des Etudes … • Sur 56 CIG, comparées à 250 femmes enceintes sans cholestase, l'analyse pluri-factorielle faisait ressortir la grossesse gémellaire et la bilirubine élevée comme facteurs pronostics pour une prématurité élevée (19%). Il n'y a eu aucune mort in utero dans cette série (BRONSTEIN et coll. AFEF, 1996). • Dans un travail portant sur 50 patientes présentant une CIG ( BACQ et coll.), le taux de prématurité était de 60 % (dont 100% dans les grossesses multiples) et 1 mort fœtale in utero (chez la patiente qui avait le taux le plus élevé de sels biliaires totaux) ainsi qu'un décès post-natal brutal ce qui portait la mortalité périnatale à 4 %. • En ce qui concerne les sels biliaires totaux, ils ne font pas partie du bilan hépatique de "routine" et leur variation n’apparaît pas corrélée avec les autres tests hépatiques. Ils semblent, de ce fait, extrêmement importants pour le diagnostic mais surtout pour le pronostic fœtal. Dans cette étude, 67% des patientes avaient reçu de l'Utrogestan* avant le début du prurit et 46% du Salbutamol pour des menaces d’accouchement prématuré

  29. Toujours des Etudes …. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Kondrackieneet al. , Gastroenterology. 2005 Sep;129(3):894-901 42 patientes trt / AUDC Vs 42 trt / Questran  Pruritus was more effectively reduced by ursodeoxycholic acid than cholestyramine (66.6% vs 19.0%, respectively; P < .005). • Babies were delivered significantly closer to term by patients treated with ursodeoxycholic acid than those treated with cholestyramine (38.7 +/- 1.7 vs 37.4 +/- 1.5 weeks, respectively, P < .05). • Ursodeoxycholic acid, but not cholestyramine was free of adverse effects. Ursodeoxycholic acid is safe and more effective than cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy

  30. Toujours des Etudes … EFFICACY OF URSODEOXYCHOLIC ACID IN INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGNANCY (Hepatology 2005;42:1399-1405, Glantz et al.). 130 women with cholestasis of pregnancy received ursodeoxycholic acid (1 g per day for 3 weeks) or dexamethasone (12 mg per day for one week, and a placebo for the second and third weeks), while a third group received a placebo  A significant improvement in liver test results, transaminase values and serum bilirubin levels was observed in the group receiving ursodeoxycholic acid In patients with high bile acid levels in their blood, ursodeoxycholic acid enabled a spectacular improvement not only in biochemical parameters but also in pruritus

  31. Cholestase Intrahépatique Gravidique Le pronostic maternel est toujours bon mais craindre :les hémorragies de la délivrance liées à un TP bas par hypovitaminose K (Questran ….) • l’ictère et le prurit et la normalisation biologique en 15 jours après l’accouchement • Il faut avertir la patiente du risque de récidive lors des grossesses ultérieures ou lors de la prise de contraceptifs oraux

  32. Cholestase Intrahépatique Gravidique Le pronostic foetal reste réservé  vraie grossesse à risque • le risque de prématurité est de 20 à 40 % (probablement augmentée aussi par les grossesses multiples ) • la mortalité foetale (1%) est plus importante que la moyenne et peut être brutale :  en fin de grossesse après 36 sem.  si forme sévére avec ictère.. (micro infarctus placentaires et patho myocardique)

  33. Cholestase Intrahépatique Gravidique La surveillance fœtale a modifié le pronostic  rythme cardiaque fœtal X 3 / jour … • Le traitement est « symptomatique » pour le prurit : Atarax à faible dose Questran * est mal supporté, majore la malabsorbtion de la vitamine K  Vit K 10 mg IVDL pdt 3 jours … • Le traitement peut devenir « physiopathologique » :Delursan* 15 mg/kg/j soit en général 3 à 4 cps à 250 mg /j (pas encore d’AMM pour la grossesse)

  34. Faut il prescrire de l’acide ursodésoxycholique ? Délai d’action :  Bien sur si le terme est proche : traitement inutile … « Certitudes » :  Amélioration du prurit et de la biologie hépatique • Diminution des acides biliaires • Absence d’effet secondaire rapporté Doutes : • Bénéfice sur le risque de prématurité • Bénéfice sur le risque de souffrance foetale

  35. Peut on prescrire de l’acide ursodésoxycholique ? En France l’AMM «  l’acide urso peut être prescrit pendant la grossesse dans des indications très restreintes et validées… » • les formes sévères de cholestase sont donc une indication Prurit très invalidantDébut précoce (avant 34 sem ) ATCD de mort in utéro La souffrance fœtale n’est bien sur pas une indication de traitement médical mais de traitement obtétrical ……

  36. Prise en Charge plus « obstétricale » .. Déclenchement de l’accouchement proposé • Systématique Si signes de souffrance fœtale et à 38 sem si pas d’ictère, et à 36 sem en cas d’ictère (bili > 30 µmol), mais études faites avant l’utilisation de l’AUDC • Pas de CI a l’allaitement après l’accouchement : arrêt de l’acide urso

  37. De retour chez l’Hépatologue ?.. Il faut suivre les patientes après l’accouchement pour plusieurs raisons : • Être certain que le bilan se normalise dans les 3 mois sinon refaire un point étiologique (CBP, Cholestase familiale ??.... NASH ..) • Surveiller en cas de contraception (10 %) de perturbation du BH • Grossesse suivante : récidive en gl, parfois plus précoce .. traitement plus précoce par AUDC en cas de récidive

  38. Conclusions Cholestase • La Cholestase Gravidique est bénigne dans la majorité des cas • Dans les cas « sévères », la prise en charge est multidisciplinaire • La surveillance fœtal à amélioré le pronostic • Le déclenchement de l’accouchement « guérit » la maladie • L’acide Ursodésoxycholique est un traitement reconnu, et « physiopathologique »

  39. Les Maladies du Foie liées à la Grossesse : Conclusions  2 groupes en fonction de l’association ou non avec une pré éclampsie : HTA, Oedemes, Proteinurie • Pas d’association : Hyperemesis : vomissements Cholestase gravidique : Prurit 1 er Trimestre, 2 eme et 3 eme : pas ou rarement sévère : traitement Médical  Association : Lésions vasculaires associées à l’hypertension gravidique Stéatose hépatique aiguë gravidique : Fulminante HELLP : Plaquettes et hématome hépatique 3 eme Trimestre : Grave : Délivrance Urgente

  40. Merci de votre attention … Protection par Urso la cholestase gravidique la plus médiatisée Grossesse Gémellaire