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Manifestations Dysimmunitaires Associées aux Myélodysplasies

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Manifestations Dysimmunitaires Associées aux Myélodysplasies . Les Journées du GFM 2004. Dr Fabrice Jardin. Données épidémiologiques – case reports. Données épidémiologiques - Études rétrospectives. Données épidémiologiques - Études prospectives. MDS et manifestations dysimmunitaires .

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Presentation Transcript
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Manifestations Dysimmunitaires

Associées aux Myélodysplasies

Les Journées du GFM 2004

Dr Fabrice Jardin

slide5

MDS et manifestations dysimmunitaires

  • Dermatoses neutrophiliques
  • Polychondrites
  • Maladie de Behçet
  • Vascularites
  • Polyarthrites
  • Autres manifestations: cytopénies, maladies digestives…
slide6

Les dermatoses neutrophiliques

Infiltrat dermique ou épidermique par des PN

-Sweet

-Pyoderma gangrenosum

-(pustulose sous cornéenne, pustulose à IgA, erythema elevatum diutinum..)

Fréquence des DN dans les MDS

0-5%

slide10

Erythema elevatum diutinum

Étiologies

50% hémopathies

Myélome / MGUS à IgA

MDS / (EPO-GCSF)

(Gubinelli Acta Derm Venereol 2003)

Histologie: vascularite leucocytoclasique

(Yiannias J Am Acad Dermatol 1992)

slide11

Dermatoses neutrophiliques et MDS

physiopathologie

Augmentation des taux sériques de G-CSF/IL-6/IL-8 en poussée

Anomalies cytogénétiques rapportées

Trisomie 8 Int J Hematol 2003

Tr (1;7)(q10;q10) Eur J Hematol 2004

Tr (6,9) Br J Dermatol 2000

Aspect pseudo-Pelger Huët: 1 à 13 % des cellules infiltrantes

Int J Dermatol 1992

Présence de précurseurs myéloïdes immatures

Am J Dermatopathol 2000

slide12

G-CSF, EPO ?

Diagnostic différentiel

EP, EN, érysipèle, septicémie,

Vascularites, Behçet

Biopsie cutanée

Étude morphologique des PN

(Absence de vascularite)

Lésion spécifique

Manifestations cliniques

associées

Syndrome général

Tableau « septicémique »

Signes loco-régionaux

topographie

NFS

BH

RP

myélogramme

corticothérapie

Thalidomide

Dapsone

Mycophenolate

lamprene

slide13

La maladie de Behçet

Auto-immunité

Production ions

Superoxides (ROS)

Vascularite

slide14

La maladie de Behçet – diagnostic

(International study group for Behçet’ s disease - 1990)

1 critère majeur

Ulcérations buccales récidivantes (>= 3/ an)

+

2 critères mineurs

Lésions génitales

Anomalies ophtalmologiques (uvéite, vascularite rétinienne)

Anomalies cutanées (EN, pseudo-folliculite…)

Test pathergénique +

slide15

La maladie de Behçet et MDS

Caractéristiques cliniques

< 20 cas rapportés

Trisomie 8 dans 80% des cas (anomalie unique)

Atteintes oculaires plus rares

Age moyen - 48 ans

Diagnostic simultané ou MDS précède MB

Augmentation des ROS

Ohno Cancer 1997

Étude de 46 MDS

8 cas de trisomie 8

5/8 : épisodes d’ulcération digestive et/ou thrombose

Rôle aggravant du G-CSF dans 2 cas

Kimura Leuk Lymphoma 2001

slide16

La polychondrite atrophiante

(relapsing polychondritis)

slide17

Critères diagnostiques de Michet (1986)

Critères majeurs

-Chondrite auriculaire / nasale / laryngo-trachéale

Critères mineurs

-Inflammation oculaire (kératite, conjonctivite, uvéite)

-Baisse audition / syndrome vestibulaire

-Polyarthrite séronégative

slide21

Particularités sémiologiques des MDS/PCA

*Apthoses ++, pustuloses, purpuras vasculaires, livedo,

thromboses superficielles

Francès et al. Medicine 2001

slide23

Classification de Chapel Hill (1993)

PAN / Kawasaki

Wegener, PAµ, Churg-Strauss

capillaires

artérioles

veinules

veines

artères

Cryoglobuline

Purpura rhumatoïde

Vascularite cutanée leucocytoclasique

aorte

Horton / Takayasu

slide24

veinules

capillaires

peau

artérioles

Tissus sous- cutané

Association rare ?

PPR > Horton

0 à 10%

artères

Horton, Takayashu

aorte

slide25

veinules

capillaires

peau

Fréquente

LMMC ++

ANCA-

VHB, VHC -

artérioles

Tissus sous- cutané

PAN /Kawasaki

artères

Symptomatologie polymorphe +++

AEG, fièvre, nodules cutanées, hématomes péri-rénaux,

Épanchements pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies digestives,

Douleurs abdominales, livedo

aorte

slide26

Hamidou et al. Semin Arthiritis Rheum 2001

8 LMMC / PAN

Symptômes initiaux

6 / 8 fièvre

5 / 8 douleurs rhizoméliques

3 / 8 hypoacousie

4 / 8 HES

8 / 8 HVB –

1 / 8 ANCA

Diagnostic

Angiographie rein/ foie 6 / 8

Biopsie cutanée 2 / 8

Évolution

Décès attribuable à la vascularite ou son ttt 7 / 8

slide27

veinules

capillaires

peau

Wegener, PAµ, Churg-Strauss

artérioles

Tissus sous- cutané

Vascularites nécrosantes

ANCA rarement +

Surmortalité

artères

aorte

MDS: 8% Wegener traité par Endoxan Reinhold Arthritis Rhum 2000

slide28

ANCA et MDS

Faux + / Pas toujours symptomatique

Pas d’augmentation / population contrôle

5% de 60 MDS = 3 cas (2 pANCA- 1cANCA)

Pas de spécificité antigénique dans 2 cas

Clinique : - / vascularite / dermatose neutrophilique

Hamidou et al. Rheumatology 2000

slide29

veinules

Vascularite cutanée leucocytoclasique

cryoglobuline

purpura rhumatoide

capillaires

peau

Vascularites cutanées : Fréquent ++

AREB- précédant transformation ?

Aspect clinique polymorphe

Purpura infiltré MI 70%

vésicules, papules, nodules, érosions, ulcères

Atteinte rénale, pulmonaire

Ioannidou Arch Dermatol 2002

artérioles

Tissus sous- cutanée

artères

Fréquence des cryoglobulinémies

1/221 MDS Enright Br J Haematol 1995

1 MDS /607 cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003

aorte

Autres vascularites cutanées: lymphocytaire, granulomateuse

slide34

Vascularite des

MDS ?

Syndrome: Fièvre + arthralgies + vascularite cutanée

8% MDS, 60% des manifestations dysimmunitaires Enright et al. 1995

Tableau clinique différent des vascularites associées aux lymphomes et tumeurs solides

PAN

Vascularite

Cutanée

d’hypersensibilité

µPAN, Wegener,

Churg-Strauss

slide35

Streptocoque

Staphylocoque

salmonelle

mycobactéries +++

HIV, CMV, Herpès, Parvovirus B19

Infections

Prise médicamenteuse

Beta Lactamines, fluoroquinolones, Allopurinol, G-CSF, Rétinoïdes

thiazidiques

Biopsie cutanée

Manifestations cliniques

Neurologiques

Articulaires

ORL

Pulmonaires

Digestives

cutanées

NFS/VS/CRP/EPP

FAN-SSA/Ro

ANCA

C3/C4/CH50

Cryo

Sérologies HBV, HCV

Protéinurie/hématurie

RP

RX des sinus

TDM thorax

vascularite

slide36

Autres manifestations dysimmunitaires

Arthrites

  • Manifestations rhumatologiques: 10% des MDS.
  • Leur fréquence > groupe contrôle comprenant des syndromes myéloprolifératifs. Chandran Aust N Z J Med 1996.
  • Arthrites séronégatives, bilatérales et symétriques, ni déformantes et destructrices - corticosensibles.
  • associées à des signes de vascularites cutanées ou systémiques avec de la fièvre, des épanchements des séreuses.
slide37

Autres manifestations dysimmunitaires

Cytopénies auto-immunes

Thrombopénies

mécanisme des thrombopénies: Ac 70%

durée de vie des plaquettes: raccourcie dans 16% des cas Hebbar Br J Haematol 1996

Anémies hémolytiques

Étude rétrospective sur 29 MDS

TCD: + dans 10 cas (IgG= 8, IgG+C3 =1, IgG+IgA + C3 =1)

Allo-Ac 17 patients

Auto-Ac 10 patients

0 hémolyse Novaretti Acta Haematol 2001

TCD+ 6/40 Enright Leuk Lymphoma 1996

Quelques cas d’Hémolyse avec TCD négatif

Neutropénies auto-immunes

Association MDS / T-LGL (défini par 15% de Ly CD3+/CD57+, rear. TCR)

Sauntharrajah Br J Hematol 2001

slide38

Autres manifestations dysimmunitaires

maladies inflammatoires digestives

~ 30 cas de MID /MDS rapportés dans la littérature.

Harewood et al. Inflamm Bowel Dis 1999

15 000 MID SMD = 25 cas (14 Crohn et 11 RCUH) = 0,17%.

Hebbar et al. Leukemia 1998

7 cas de MID/MDS + 10 autres cas publiés.

maladie de Crohn +++(15/17)

Age de début plus tardif

fréquence inhabituelle d’atteinte colique.

L’atteinte digestive précède le SMD dans 9/17 cas.

existe t il un profil clinique mds dysimmunit
Existe t’il un profil clinique MDS / dysimmunité ?

L’âge et le sexe

Disparition du sex-ratio F>H

les vascularites / PCA touchent préférentiellement les hommes

Castro J Rheumatol 1991  Frances Medicine 2001

Le sous-type de MDS

AREB ?

LMMC

-hypergammaglobulinémie 65% +/- pic M Solal-Celigny Blood 1984

-FAN: 53% des cas autres auto-Ac +++ Mufti Br J Haematol 1986

-Atteinte glomérulaire / syndrome néphrotique Saitoh Am J hematol 1999

-PAN Hamidou Semin Arthritis Rheum 2001

-sécrétion d’IL-6 et de TNF

-manifestations auto-immunes inhabituelles : description de

12 cas de sd fasciite / panniculite / K dont 2 associés à une LMMC

Naschitz Cancer 1993

slide41

MDS et dysimmunité

Signification pronostique

  • 153 MDS,
  • -Anomalies immunologiques dans 60 % des cas (seulement 12% des patients ont développer une maladie auto-immune).
  • -caractéristiques cliniques, âge, type de MDS identiques.
  • -pronostic défavorable dans le groupe MDS + dysimmunité .
  • CD4/CD8 < 1 (20%) pronostic défavorable.
  • Okamoto Int J Hematol 1997
  • 82 MDS,
  • -10 cas de dysimmunité (12%).
  • -survie globale, sex-ratio, distribution des sous-types de MDS identiques.
  • -anomalies chromosomiques complexes plus fréquemment observées dans le groupe MDS + dysimmunité.
  • Billstrom Eur J Hematol 1995
slide42

MDS et dysimmunité

Physiopathologie

slide43

DN, Behçet, Vascularites

IL-6, IL-8, TNF

IRF-1

7 MDS + Vasc / 7 MDS

Ann Rheum Dis 2004

slide44

Activation polyclonale (IL-6, TNF )

  • -  réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity 2001
  • -Clone lymphocytaire B CD5+ avec Tr(8) Ann Hematol 1997
  • -Fréquence des auto-Ac ~ contrôle (sauf LMMC) = peu de symptômes
  • -Dérégulation Fas/Fas-L
slide45

Expansion oligoclonale des ly T Leuk Res 2001

  • Présence de clones T inhibiteurs de l’hématopoïèse
  • Anomalies du rapport CD4+/CD8+
  • -Lymphopénie CD4+ fréquente (Rôle des Ly T CD4+CD25+ ?)
slide46

Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules NK

  • Déficit sévère pour les Ly NKT
  • expression d’un récepteur V24-J18/V11 - CD1d

Fuji et al. Br J Haematol 2003

slide47

Altération présentation HLA

Réponse T

Hyper-homocystéinémie

Associé à évènements CV+ dysimmuinité

Leuk lymphoma 2001

-7q

slide48

Conclusion

  • Dysimmunité /MDS ~ 10%
  • Arthrites / Vascularites / DN / PCA
  • Diagnostic utile pour le malade ++
  • Intérêt d’études cliniques prospectives multicentriques / corrélation WHO-cytogénétiques
  • Physiopathologie
slide49

Remerciements

Pr Joly - service de Dermatologie

Pr Levesque - service de Médecine Interne