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Errores congénitos del metabolismo. Dra.Alejandra Acosta Gualandri Hospital Nacional de Niños Servicio de Genética. Definiciones. Error: defecto (mutación que altera la expresión fenotípica) Congénito: innato Metabolismo:

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errores cong nitos del metabolismo

Errores congénitos del metabolismo

Dra.Alejandra Acosta Gualandri

Hospital Nacional de Niños

Servicio de Genética

definiciones
Definiciones
  • Error:
    • defecto (mutación que altera la expresión fenotípica)
  • Congénito:
    • innato
  • Metabolismo:
    • bioquímica que produce acumulación metabolito o deficiencia de sustrato
slide3

Metabolismo es la suma de todas las reacciones químicas que ocurren como parte del proceso continuo de renovación y eliminación en el cuerpo:

    • Conversión
    • Producción
    • Transporte
slide4

Se conocen más de 500 errores congénitos del metabolismo hoy en día.

  • Poco frecuentes (1/600), con alta morbi-mortalidad
  • Puede verse afectado:
    • Enzima
    • Hormona
    • Receptor
    • Transportador
    • Elemento estructural
  • Vias metabólicas involucradas:
    • Proteinas
    • Carbohidratos
    • Lipidos
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A

B

C

slide6

ECM se pueden manifestar de 2 maneras:

    • Enfermedades que involucran un solo órgano o sistema.

2. Enfermedades en las cuales el defecto bioquímico de base, afecta un paso metabólico común de multiples células u órganos o afecta a un órgano que involucra reacciones sistémicas y humorales.

      • Alteración metabolismo de moléculas complejas

(deposito)

      • Alteración del metabolismo intermedio

(intoxicación)

      • Defectos de la producción de energia
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En fase aguda las emergencias metabólicas y endocrinológicas arriesgan la vida del paciente.

  • Llegan a ER sin un Dx, debido a que el estress o infecciones desencadenan su aparición.
  • Historia clinica es muy importante:
    • Enfermedades recientes, infecciones, traumas
    • Estado neurológico previo y actual
    • Historia familiar de abortos o muertes tempranas
    • Consanguinidad (sin embargo mayoría de la enf son AR)
    • Dx anterior en hermano
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Intervalo desde el nacimiento hasta la presentación de síntomas: horas a meses.

  • Presentación tardía no debe excluir el Dx de enf metabólica.
  • Sx neurológico representan el 85%, seguido por sx digestivos en 58,5%
    • Efecto de la acumulación de metabolitos tóxicos en el SNC
    • Durante embarazo cruzan la placenta
      • Eliminación por la madre durante gestación
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Un EIM se debe considerar:

    • RN con enfermedad inexplicable, abrupta y progresiva, con historia de un embarazo y parto normal.
    • En todo niño con deterioro agudo y/o alteración conciencia con historia de vomitos, fiebre o hipoglicemia.
    • En todo niño con sintomas y signos de hipoglicemia o acidosis sin causa aparente.
manifestaciones cl nicas de ecm
Manifestaciones clínicas de ECM
  • Alteraciones neurológicas/sensorio
  • Retraso del desarrollo psicomotor
  • Convulsiones
  • Hipotonía, Tono muscular anormal
  • Rechazo alimentos
        • Defectos ciclo urea
        • Aversión a frutas y dulces en la intol a fructuosa
  • Encefalopatía metabólica aguda
        • Acidemias orgánicas
        • Defectos del ciclo de la urea
        • Defectos de los metabolismos de amino ácidos
manifestaciones cl nicas de ecm1
Manifestaciones clínicas de ECM
  • Letargia/Coma
    • Coma hiperamonemico
  • Hemorragia intracraneal y edema cerebral
  • Apnea,  distress respiratorio
    • Apnea de origen central
    • Hiperventilación de origen central
        • Defectos del ciclo  urea
  • Vómitos
    • Intolerancia a la proteína  (cirugía por sospecha errónea de E. Pilorica)
manifestaciones cl nicas de ecm2
Manifestaciones clínicas de ECM
  • Disfunción hepática
    • Coagulopatia/sangrado
    • Hepatomegalia
    • Ictericia
  • Descompensación cardiáca
  • Disfunción muscular
    • Rabdomiolisis
  • Sospecha de sepsis neonatal (inicio rápido)
  • Hipoglicemia
  • Acidosis
title
Title

Title

slide18

DIFERENCIA ENTRE ENFERMEDAD DE ORGANELAS Y DE MOLECULAS PEQUEÑAS

ENF. ORGANELA

Gradual

Progresiva

Características

Cambios esp.

Pobre

ENF. MOL PEQ.

Súbito

Intermitente

Inespecífico

Inespecífico

Súbito

CARACTERISTICA

Presentación

Evolución

Hallazgos físicos

Histopatología

Respuesta a tx

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OLORES INUSUALES DE ORINA

OLOR

ENFERMEDAD

Orina del Jarabe de Arce Miel de maple, azúcar quemado

Acidemia Isovalérica Queso, sudor de pies

Deficiencia múltiple de carboxilasa Orina de gato

Fenilcetonuria Moho, ratón mojado

Hipermetionemia Mantequilla rancia, repollo podrido

Trimetilaminuria, Tirosinemia Pescado descompuesto

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HALLAZGOS CLINICOS ASOCIADOS A ECM

Hallazgos

Enfermedad

Hepatomegalia GSD, Def. fructosa 1-6 difosfatasa

Hepatoesplenomegalia Gaucher, N. Pick, Sialidosis

Macrocefalia Canavan, Gangliosidosis

Microcefalia T. de electrones, Leigh

Cara grotesca Sialidosis, MPS

Macroglosia Pompe, GM1

Distonía o signos extrapiramidales Gaucher, Krabbe, PKU, Lesch- Nyhan

Manchas rojo cereza N. Pick, Tay-Sachs

Retinitis pigmentaria Enf. mitocondrial, Zellweger

Atrofia ótica Zellweger, Piruvato Deshidrogenasa

Opacidad corneal I cell, MPS, Fabry

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HALLAZGOS CLINICOS ASOCIADOS A ECM

Hallazgos

Enfermedad

Cataratas Galactosemia, Enf. Peroxisomas

Dislocación del cristalino Def. Sulfito Oxidasa, Homocistinuria

Anomalías óseas Peroxisomas, Lisosomas

Piel gruesa Sialidosis, MPS, I Cell

Nódulos cutáneos Def. Ceramidasa, Def. Lipoproteinlipasa

Ictiosis Gaucher, Def. Esteroide sulfatasa

Alopecia Def. Carboxilasa múltiple, Menkes

Descamación de piel A. Propionica, Porfiria

Pelo ensortijado Menkes

Ictericia Trast. de Ac. Biliares, Wilson, Galactosemia

Crisis neurológicas Ciclo de la urea, Acidemias orgánicas

diagn stico
Diagnóstico
  • Acidosis metabólica
  • Hiperamonemia
  • Acidosis láctica
  • Hipoglicemia
  • Enfermedad cardiaca:
    • Mucopolisacaridosis, Pompe, Mitocondriales
  • Disfunción hepática
  • Dismorfismo: mucopolisacaridosis, Zellweger
diagn stico1
Diagnóstico
  • Acidosis metabólica
    • pH normal: 7.35-7.45
      • Alcalemia: pH > 7.45 Acidemia: pH <7.35
    • Bicarbonato: 22-26 mEq/L
      • Alcalosis: HCO3 elevado, pH nl
      • Acidosis: HCO3 disminuido, pH nl
    • PaCo2: 35-45 mm Hg
    • Pa02: 75-100 mm Hg
    • Brecha anionica: Na - (Cl + HCO3)= 14 +/-2
    • Calcular el exceso de Brecha anionica
      • BA pte - BA normal(12)+ HCO3

> 30 mmol/L alcalosis metabólica de fondo

< 25 mmol/L acidosis metabólica de fondo

hipoglicemia
Hipoglicemia

Concentración de glucosa:

1 mmol/L= 18 mg/dl

10 mg/dl= 0.55 mmol/L

  • Glicemias < 40 mg/dl en el RN
  • Causas más frecuentes: hiperinsulinismo o hipopituitarismo
    • Cetonas:
      • Elevadas: hipoglicemia cetósica, ac.orgánicas, EDG
      • Normales: hiperinsulinismo, hipopituitarismo, defecto oxid AG
    • Lactato:
      • Elevado con hepatomegalia: EDG
      • Elevado sin hepatomegalia: Ac orgánicas, defecto oxid AG
    • Disfxn hepática: defecto oxidación AG, tirosinemia, intol a fructosa
tx de hipoglicemia
Tx de Hipoglicemia
  • Tx: AG:7-10 mg/kg/min, SG 10%
  • Mantener glicemias 100mg/dl
  • Si se necesitan bolos de glucosa no más de 200mg/kg (glucosa 20% 1 cc/kg o SG 10% 2cc/kg
hiperamonemia
Hiperamonemia

Concentración amonio:

umol/L= ug/dl x 0.59

  • Amonio:
    • Normal RN < 110 umol/L
    • Enfermo RN hasta 180 umol/L
    • EIM >200 umol/L
    • Luego periodo RN > 100umol/L
  • Amonio elevado:
    • Desordenes ciclo urea
    • Acidemias orgánicas
    • Falla hepática
    • Hiperamonemia transitoria por Qx cardiaca
    • Aumento de activ muscular (convulsiones, VMA)
tx de hiperamonemia
Tx de Hiperamonemia
  • Suspender ingesta de proteina.
  • Remover exceso amonio PRONTO con valores > 500umol/L
    • hemofiltración, hemodialisis, dialisis peritoneal
  • Aporte de glucosa con SG 10% y electrolitos
  • Suplementar intermediarios del ciclo de la urea con arginina o citrulina
    • Arginina 360 mg/kg (2 mmol/kg= 2ml/kg de sol. 1 Molar)
  • Benzoato de sodio: 250-500 mg/kg/dia VO
  • Permitir el metabolismo mitocondrial con L-carnitina
    • L- Carnitina 30%: 100-150 mg/kg (1cc= 300 mg), VO
  • Excreción renal de amonio: dar liquidos, forzar diuresis.
lactato elevado
Lactato elevado

Concentración lactato:

mmol/L= mg/dl x 0.11

  • Normal en sangre: < 2.1 mmol/L, <20 mg/dl
  • Normal en LCR: < 1.8 mmol/L, < 16 mg/dl
  • Elevado en:
    • Uso de torniquete o dificultad toma muestra
    • Activ muscular excesiva, convulsiones
    • Hipoxia central o periferica
    • Isquemia, shock, falla cardiaca,
    • Insuf renal y hepática
    • Sepsis
  • EIM: defectos cadenas resp, deficit piruvato quinasa, defecto oxid AG, EDG, Ac orgánicas
tx de lactato elevado
Tx de Lactato elevado
  • Adecuada ingesta calórica, fluidos y electrolitos.
  • Evitar las condiciones con alto consumo de energia
    • Fiebre/convulsiones
  • L-carnitina 30% a 100-150 mg/kg/dia, VO en tres dosis
  • Evitar drogas que inhiben cadena respiratoria:
    • valproato, tetraciclina, cloranfenicol
tx de emergencia
Tx de emergencia
  • 1. Eliminar la ingesta y remover el metabolito acumulado
    • Eliminación del tóxico (liquidos,forzar diuresis, hemodiálisis, hemofiltración o dialisis peritoneal)
    • Intolerancia a proteína se debe descontinuar proteina
  • 2. Iniciar manejo farmacológico y vitamínicos específico
    • Defectos  del ciclo de la urea con hiperamonemia:
      • Benzoato de sodio, Fenilbutirato: quelantes de amonio
      • L- Arginina: permite la ureagenesis
tx de emergencia1
Tx de emergencia
    • Vitamina B12 a  1 mg IM en formas de acidemia metilmalonica con respuesta a B12.
    • Biotina 10 mg/dia por VO o SNG en deficiencias de carboxilasa múltiple y acidemia propiónica
  • 3. Acidosis metabólica
    • Bicarbonato IV
      • producción ácidos es constante por lo que es difícil calcular déficit   
    • Monitoreo de condición acido base
tx de emergencia2
Tx de emergencia
  • 4. Prevenir en catabolismo:
    • Alimentación enteral o parenteral
    • Proveer aporte calórica mínimo de 75-100 cal/kg/dia, sea IV o VO
    • Administración glucosa IV, > aporte calórico posible
    • Lípidos IV en defectos ciclo urea o defectos donde las grasas no jueguen rol importante
  • 5. Iniciar proteínas a los 2- 3 dias  de

restricción proteica completa

      • AA esenciales VO o IV, dosis inicial de 0.5 g kg/dia hasta llegar a 1 g kg/dia, mantener hasta Dx definitivo.
tx de emergencia3
Tx de emergencia

6. Ajustar liquidos, calorias y requerimientos minimos de forma individual usando como parametros el crecimiento del paciente y los niveles plasmáticos del agente agresor.