Les traitements médicamenteux des démences Objectif : Comment choisir un médicament

1. Les traitements médicamenteux des démencesObjectif : Comment choisir un médicament Docteur Claire KIFFEL Centre de Gérontologie Hôpital Lariboisière Fernand Widal

2. Introduction Un peu moins d’un siècle entre la première description de la maladie d’Alzheimer en 1907 et la mise sur le marché de médicaments spécifiques

3. Un siècle de recherches cliniques et scientifiques Alzheimer actualités. Fondation IPSEN . novembre décembre 2006 N°189

4. La maladie d’Alzheimer est la principale cause de démences. • Introduction La maladie d’Alzheimer s’accompagne d’une baisse de l’acétylcholine et d’une augmentation du glutamate. Les traitements actuels sont des traitements symptomatiques de la maladie  anticholinestérasiques IAChE  modulateur des récepteurs NMDA Moins d’un tiers des 860000 sujets atteints serait traité en France.

5. IAChE : molécules Tacrine : COGNEX® arrêt de commercialisation Donépézil : ARICEPT®cp pelliculé et cp orodispersible Rivastigmine : EXELON®gélule et patch Galantamine : REMINYL®cp et cp LP

6. AMM 1997 révisée en 2001 • Donépézil : ARICEPT® Neurone Post-synaptique récepteurs Inhibiteur de l’AChE

7. AMM 1998 révisée en 2001 EXELON a une action inhibitrice sur AChE et la BuChE • Rivastigmine : EXELON® Vésicules contenant Acétylcholine Récepteurs • 2 enzymes impliquées dans la neurotransmission cholinergique • l’acétylcolinestérase AChE • la butyrylcholinestérase BuChE

8. AMM 2000 révisée en 2001 • Galantamine : REMINYL® Outre l’action cholinergique, action modulatrice allostérique des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine Ce mode d’action sur les récepteurs nicotiniques permettrait de moduler la libération d’autres neurotransmetteurs comme la sérotonine, le glutamate, le GABA (action sur le psycho- comportemental)

9. Très longue ½ vie du Donépézil (70 heures) / à la Rivastigmine (1 heure) • Pharmacologie Donépézil / Rivastigmine Mais liaison de type pseudo irréversible de la Rivastigmine à l’acétyl et à la butyrylcholinestérase / liaison réversible du Donépézil à l’acétylcholinestérase. La liaison aux protéines plasmatiques est plus élevée pour le Donépézil (95%) que pour la Rivastigmine (40 %) .

10. Pharmacologie Donépézil / Rivastigmine Métabolisme hépatique. Participation du cytochrome P450 pour le Donépézil et non pour la Rivastigmine. Elimination urinaire 17% du Donépézil sous forme inchangée et absence de forme inchangée pour la Rivastigmine

11. ½ vie de 7 à 8 heures, faible liaison aux protéines plasmatiques (18 %). Inhibiteur spécifique, réversible de l’acétyl-cholinestérase. • Pharmacologie Galantamine Action sur les récepteurs nicotiniques (action modulatrice de nombreux autres neuro transmetteurs (sérotonine, glutamate, GABA) Métabolisme hépatique, intervention du cytochrome P450. Elimination urinaire sous forme inchangée (22%) Même tolérance avec la forme LP

12. AMM 2002 révisée en 2007 • Mémantine : EBIXA® Le récepteur principal du Glutamate est le NMDA Ce récepteur est un canal ionique activé par le glutamate qui permet l’entrée du calcium dans le neurone M L’EBIXA® est un modulateur des récepteurs NMDA (régule le Système glutamatergique) M

13. Dans la MA , augmentation de la concentration de glutamate  favorise la mort neuronale • effet délétère sur la mémoire • induit de l’anxiété et de l’agressivité • L’anti-glutamate agit en modulant le système par blocage de 50 % des récepteurs pour : • améliorer les processus d’apprentissage. • réduire l’anxiété et l’agressivité. Il en faut ni trop ni trop peu ! Communication orale Pr R. BORDET sur la voie glutamatergique Symposium Lundbeck mars 2007

14. Indications des traitements dans MA Le mécanisme d’action des IAChE ne préjuge pas de l’efficacité clinique. Il ne doit pas être l’argument justifiant de la prescription. (HAS oct 2007). Aucune donnée clinique ne permet de hiérarchiser les médicaments anticholinestérasiques entre eux.

15. Indications des traitements dans MA Stades 20 10 3

16. Indications des traitements dans MA Instauration IAChE : dès le stade léger de la maladie. (MCIamnésique hippocampique?) Instauration Mémantine : stade modéré et sévère Bithérapie : résultats contradictoires de 2 essais • Posologie cible : • Donépézil : 5 mg • Rivastigmine : 6 mg • Galantamine : 16 mg • Mémantine : 20 mg (10 mg en cas d’IR)

17. Indications des traitements dans MA Faut il arrêter les IAChE et quand ? Arrêt des IAChE : stade très sévère (consensus SFGG 2005)

18. Indications des traitements dans MA • En cas d’inefficacité apparente : augmentation? changement de molécule? Une étude a conclut que la Rivastigmine améliore 26 % des patients antérieurement traités par donépézil etstabilise 30%. Mais étude unique, sponsorisée par Novartis, pas d’autres preuves! • Troubles récents du comportement, aggravation soudaine ? Rechercher un comorbidité associée, cause iatrogène, relationnelle…

19. Démences Sous- Corticales Atteinte Corticale Atrophies focales Démences Cotico-sous- corticales • Indications dans les autres démences PSPN Mal de Huntington Mal de Parkinson Démence De type Alzheimer Démence À Corps de Lewy APP DFT DS DCB

20. Indications dans les autres démences Indication des IAChE dans les démences parkinsonienne, à corps de Lewy, dans les démences mixtes. Pas d’indication dans les démences vasculaires pures En cas de démence parkinsonienne, on choisira plutôt la Rivastigmine. De même dans la démence à corps de Lewy (pas d’AMM). Pas d’indication de la Mémantine en dehors de la maladie d’Alzheimer. (Essai en cours dans la DFT)

21. Contre-indications des IAChE Hypersensibilité aux produits. Insuffisance hépatique • Pour la Galantamine en cas • d’IR (Cl Créat < 9) • Précaution d’emploi pour la Rivastigmine • en cas d’IR, adapter les posologies

22. Contre-indications et mise en garde de la mémantine Hypersensibilité aux produits. CI en cas d’insuf hépatique sévère • En cas • - d’infarctus récent • d’insuffisance cardiaque congestive • d’HTA non contrôlée • de crises d’épilepsie Adaptation posologie en cas d’insuffisance rénale - Jusqu’à 30 ml/mn on peut donner 20 mg / jour - Sinon 10 mg / jour

23. Effets de classe commun aux différents IAChE cités dans les RCP. • Effets indésirables des IAChE Absence d’intolérance croisée  en cas d’intolérance à l’un des IAChE, le remplacement par un autre peut être proposé.

24. Plus grande fréquence des troubles digestifs avec la Rivastigmine / Donépézil. (Etude Bullock, étude Wilkinson). • Effets indésirables des IAChE Effets indésirables dose dépendante avec tous les IAChE. (Revue de la littérature de la Cochrane collaboration). Les cauchemars (pourtant bien décrits dans les essais cliniques). Les problèmes cutanés autres que rash et prurit comme les éruptions bulleuses. Le bronchospasme qui figure dans la mise en garde des RCP.

25. Taux de mortalité significativement plus élevé dans le groupe Galantamine que dans le groupe placébo - pb cardio vasculaire pour la moitié des décès avec infarctus, AVC et mort subite. (2études d’une durée de 2 ans troubles cognitifs légers ne remplissant pas les critères de la maladie d’Alzheimer). • Effets indésirables des IAChE Irritation, avec les patch de Rivastigmine

26. Effets indésirables des IAChE • Amaigrissement possible : Suivi d’une cohorte de 700 patients Amaigrissement moindre des patients traités / non traités Amaigrissement survient en début lié aux troubles digestifs

27. Effets indésirables de la mémantine

28. Interactions médicamenteuses des IAChE Liées au métabolisme hépatique, intervention du cytochrome P450. Associations déconseillées  illogique - médicaments atropiniques(anticholinergique ou antimuscarinique) • Associations à risque • - médicaments bradycardisants ( β bloquants,…) • médicaments qui abaissent le seuil épileptogène • neuroleptiques (effets extrapyramidaux)

29. Interactions médicamenteuses de la mémantine Augmentation des effets de la L dopa, des agonistes dopaminergiques, des anticholinergiques Diminution des effets des barbituriques et des neuroleptiques

30. Apport thérapeutique mineur ASMR IV • Quelle place pour ces traitements ? • Ils ne peuvent enrayer la maladie Service médical rendu SMR reste important • Selon les experts, ces traitements ont un rôle structurant (donnent l’occasion d’une prise en charge globale) •  Importance du suivi du médecin traitant en collaboration avec le spécialiste (neuro, gériatre ou psychiatre) HAS nov 2007

31. Résultat de la méta-analyse donépezil versus placebo sur l’incidence de la détérioration du score ADAS – Cog > 6 pts. • Bénéfice clinique de ces médicaments Cohorte REAL .fr [Réseau Alzheimer France]

32. Bénéfice clinique de ces médicaments • Lopez et al 2002, 2005 Nombre plus grand de déclineurs lents parmi les patients traités (60%) versus des patients non traités (39%). • Florence Mahieux 152 patients, suivi de 1 à 8 ans (my = 3.6) • à 1 an de suivi 62% déclineurs lents • à 8 ans de suivi 58 % déclineurs lents

33. Bénéfice clinique de ces médicaments Etude Winblad sur 3 ans montre : • Évolution du MMS • Avec traitement par IAChE / pas de traitement • Traitement tardif / traitement précoce On ne rattrape jamais le temps perdu.

35. Autres traitements ? • Aujourd’hui pas de preuves pour recommander • les antioxydants (vit E) • les extraits de ginkgo biloba • les nootropes • les anti-inflammatoires • les hormones (DHEA ou oestrogènes) • les omégas 3

36. Les facteurs de risque • Génétiques ! • Cardio-vasculaires : HTA, diabète, cholestérol • Autres Cibles thérapeutiques ? • HTA Efficacité du traitement de l’HTA pour réduire l’incidence de la démence vasculaire mais aussi de la maladie d’Alzheimer • Etudes SYST-EUR(*) et PROGRESS(**) Aucune différence entre les deux groupes • Etudes SHEP, SCOPE… Etude HYVET ? (*) Forette F et al, 1998, Lancet, 352 (9137), 1347-1351 (**) Tzourio C et al, 2003, Arch int Med, 163, 1069-1075

37. Autres Cibles thérapeutiques ? • Diabète majoration du risque • Tabac effet protecteur remis en cause • Hypercholestérolémie

38. DNF = TAUOPATHIE © Dr Thierry Marquet

39. PLAQUE AMYLOÏDE = Pathologie Aß © Dr Thierry Marquet

40. Cibles thérapeutiques ? • Le processus pathologique lui même • action sur la production du peptide Aβ 42 La piste desa , β , gsecrétases pourrait contribuer à la baisse de la synthèse de la protéine β amyloïde et donc à la diminution des plaques séniles soit par inhibition des β et g secretases, soit par stimulation des a secretases

41. Cibles thérapeutiques ? • action sur les plaques amyloïdes : vaccin (mais ne permet pas de restauration de la mémoire) • Immunisation active*, • avec le peptide Aβ 1-42 • Précoce •  prévient la formation des • plaques amyloïdes • Tardive •  réduction des plaques *Immunisation active : stimulation du système immunitaire pour qu’il produise des anticorps Immunisation passive: administration d’un anticorps produit à l’extérieur

42. Travaux chez l’homme • Cibles thérapeutiques ? En 2000,essai de phase I, Immunisation active par un peptide Aβ-42 synthétique (AN 1792). - patients Alzheimer - des anticorps anti-peptide Aβ -42 étaient mis en évidence chez 25 % des patients ayant reçu l’AN 1792 En 2001, suite par essai international de phase II. Essai AN 1792 contre placebo, injection voie IM,. - 372 patients (Alz léger à modéré). • essai interrompu  méningoencéphalite chez 6 % des patients • taux de répondeurs (taux sérique d’Ac anti Aβ élevé ) était de 20% • concentration en protéine TAU du LCR est plus basse chez les répondeurs • la mémoire immédiate et différée augmente sensiblement 12 mois après la vaccination • l’examen autopsique de ceux n’ayant pas eu de méningo encéphalite a montré l’absence de plaque amyloïde dans le cortex frontal mais la persistance des DNF En 2008 …

43. Cibles thérapeutiques ? • action sur la prot TAU anormale : La piste de traitement agissant sur les DNF en inhibant la phosphorylation anormale de la protéine TAU sans agir sur les sites normaux de phosphorylation  Rember (méthyl-thiominium dérivé du bleu de méthylène)  AL-108 par voie intra-nasale

44. Cibles thérapeutiques ? • autre : le Dimébon ????

46. Etude Winblad : étude randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo d’une durée de 1 an chez 286 patients atteints de la maladie d’Alzheimer, suivie d’une étude d’extension en ouvert de 2 ans pendant laquelle tous les patients recevaient du donepezil.