les traitements m dicamenteux des d mences objectif comment choisir un m dicament n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Les traitements médicamenteux des démences Objectif : Comment choisir un médicament PowerPoint Presentation
Download Presentation
Les traitements médicamenteux des démences Objectif : Comment choisir un médicament

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 46

Les traitements médicamenteux des démences Objectif : Comment choisir un médicament - PowerPoint PPT Presentation


  • 110 Views
  • Uploaded on

Les traitements médicamenteux des démences Objectif : Comment choisir un médicament. Docteur Claire KIFFEL Centre de Gérontologie Hôpital Lariboisière Fernand Widal. Introduction. Un peu moins d’un siècle entre

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Les traitements médicamenteux des démences Objectif : Comment choisir un médicament' - marla


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
les traitements m dicamenteux des d mences objectif comment choisir un m dicament

Les traitements médicamenteux des démencesObjectif : Comment choisir un médicament

Docteur Claire KIFFEL

Centre de Gérontologie

Hôpital Lariboisière Fernand Widal

slide2
Introduction

Un peu moins d’un siècle entre

la première description de la maladie d’Alzheimer en 1907 et la mise sur le marché de médicaments spécifiques

slide3

Un siècle de recherches cliniques et scientifiques

Alzheimer actualités. Fondation IPSEN . novembre décembre 2006 N°189

slide4

La maladie d’Alzheimer est la principale cause de démences.

  • Introduction

La maladie d’Alzheimer s’accompagne d’une baisse de l’acétylcholine et d’une augmentation du glutamate.

Les traitements actuels sont des traitements symptomatiques de la maladie

 anticholinestérasiques IAChE

 modulateur des récepteurs NMDA

Moins d’un tiers des 860000 sujets atteints serait traité en France.

slide5
IAChE : molécules

Tacrine : COGNEX® arrêt de commercialisation

Donépézil : ARICEPT®cp pelliculé et cp orodispersible

Rivastigmine : EXELON®gélule et patch

Galantamine : REMINYL®cp et cp LP

slide6

AMM 1997 révisée en 2001

  • Donépézil : ARICEPT®

Neurone

Post-synaptique

récepteurs

Inhibiteur de l’AChE

slide7

AMM 1998 révisée en 2001

EXELON a une action inhibitrice sur AChE et la BuChE

  • Rivastigmine : EXELON®

Vésicules contenant

Acétylcholine

Récepteurs

  • 2 enzymes impliquées dans la neurotransmission cholinergique
  • l’acétylcolinestérase AChE
  • la butyrylcholinestérase BuChE
slide8

AMM 2000 révisée en 2001

  • Galantamine : REMINYL®

Outre l’action cholinergique, action modulatrice allostérique

des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine

Ce mode d’action sur les récepteurs nicotiniques permettrait

de moduler la libération d’autres neurotransmetteurs comme

la sérotonine, le glutamate, le GABA (action sur le psycho-

comportemental)

slide9

Très longue ½ vie du Donépézil (70 heures) / à la Rivastigmine (1 heure)

  • Pharmacologie Donépézil / Rivastigmine

Mais liaison de type pseudo irréversible de la Rivastigmine à l’acétyl et à la butyrylcholinestérase / liaison réversible du Donépézil à l’acétylcholinestérase.

La liaison aux protéines plasmatiques est plus élevée pour le Donépézil (95%) que pour la Rivastigmine (40 %) .

slide10
Pharmacologie Donépézil / Rivastigmine

Métabolisme hépatique. Participation du cytochrome P450 pour le Donépézil et non pour la Rivastigmine.

Elimination urinaire 17% du Donépézil sous forme inchangée et absence de forme inchangée pour la Rivastigmine

slide11

½ vie de 7 à 8 heures, faible liaison aux protéines plasmatiques (18 %).

Inhibiteur spécifique, réversible de l’acétyl-cholinestérase.

  • Pharmacologie Galantamine

Action sur les récepteurs nicotiniques (action modulatrice de nombreux autres neuro transmetteurs (sérotonine, glutamate, GABA)

Métabolisme hépatique, intervention du cytochrome P450.

Elimination urinaire sous forme inchangée (22%)

Même tolérance avec la forme LP

slide12

AMM 2002 révisée en 2007

  • Mémantine : EBIXA®

Le récepteur principal du Glutamate

est le NMDA

Ce récepteur est un canal ionique

activé par le glutamate qui permet

l’entrée du calcium dans le neurone

M

L’EBIXA® est un modulateur des récepteurs NMDA (régule le

Système glutamatergique)

M

slide13

Dans la MA , augmentation de la concentration de glutamate  favorise la mort neuronale

      • effet délétère sur la mémoire
      • induit de l’anxiété et de l’agressivité
  • L’anti-glutamate agit en modulant le système par blocage de 50 % des récepteurs pour :
      • améliorer les processus d’apprentissage.
      • réduire l’anxiété et l’agressivité.

Il en faut ni trop ni trop peu !

Communication orale Pr R. BORDET sur la voie glutamatergique

Symposium Lundbeck mars 2007

slide14
Indications des traitements dans MA

Le mécanisme d’action des IAChE ne préjuge pas de l’efficacité clinique. Il ne doit pas être l’argument justifiant de la prescription. (HAS oct 2007).

Aucune donnée clinique ne permet de hiérarchiser les médicaments anticholinestérasiques entre eux.

slide16

Indications des traitements dans MA

Instauration IAChE : dès le stade léger de la maladie. (MCIamnésique hippocampique?)

Instauration Mémantine : stade modéré et sévère

Bithérapie : résultats contradictoires de 2 essais

  • Posologie cible :
    • Donépézil : 5 mg
    • Rivastigmine : 6 mg
    • Galantamine : 16 mg
    • Mémantine : 20 mg (10 mg en cas d’IR)
slide17

Indications des traitements dans MA

Faut il arrêter les IAChE et quand ?

Arrêt des IAChE : stade très sévère (consensus SFGG 2005)

slide18
Indications des traitements dans MA
  • En cas d’inefficacité apparente : augmentation? changement de molécule?

Une étude a conclut que la Rivastigmine améliore 26 % des patients antérieurement traités par donépézil etstabilise 30%. Mais étude unique, sponsorisée par Novartis, pas d’autres preuves!

  • Troubles récents du comportement, aggravation soudaine ?

Rechercher un comorbidité associée, cause iatrogène, relationnelle…

slide19

Démences

Sous-

Corticales

Atteinte

Corticale

Atrophies

focales

Démences

Cotico-sous-

corticales

  • Indications dans les autres démences

PSPN

Mal de

Huntington

Mal de

Parkinson

Démence

De type Alzheimer

Démence

À Corps de Lewy

APP

DFT

DS

DCB

slide20
Indications dans les autres démences

Indication des IAChE dans les démences parkinsonienne, à corps de Lewy, dans les démences mixtes.

Pas d’indication dans les démences vasculaires pures

En cas de démence parkinsonienne, on choisira plutôt la Rivastigmine. De même dans la démence à corps de Lewy (pas d’AMM).

Pas d’indication de la Mémantine en dehors de la maladie d’Alzheimer. (Essai en cours dans la DFT)

slide21
Contre-indications des IAChE

Hypersensibilité aux produits.

Insuffisance hépatique

  • Pour la Galantamine en cas
  • d’IR (Cl Créat < 9)
  • Précaution d’emploi pour la Rivastigmine
  • en cas d’IR, adapter les posologies
slide22
Contre-indications et mise en garde de la mémantine

Hypersensibilité aux produits.

CI en cas d’insuf hépatique sévère

  • En cas
  • - d’infarctus récent
  • d’insuffisance cardiaque congestive
  • d’HTA non contrôlée
  • de crises d’épilepsie

Adaptation posologie en cas d’insuffisance rénale

- Jusqu’à 30 ml/mn on peut donner 20 mg / jour

- Sinon 10 mg / jour

slide23

Effets de classe commun aux différents IAChE cités dans les RCP.

  • Effets indésirables des IAChE

Absence d’intolérance croisée  en cas d’intolérance à l’un des IAChE, le remplacement par un autre peut être proposé.

slide24

Plus grande fréquence des troubles digestifs avec la Rivastigmine / Donépézil. (Etude Bullock, étude Wilkinson).

  • Effets indésirables des IAChE

Effets indésirables dose dépendante avec tous les IAChE. (Revue de la littérature de la Cochrane collaboration).

Les cauchemars (pourtant bien décrits dans les essais cliniques).

Les problèmes cutanés autres que rash et prurit comme les éruptions bulleuses.

Le bronchospasme qui figure dans la mise en garde des RCP.

slide25

Taux de mortalité significativement plus élevé dans le groupe Galantamine que dans le groupe placébo - pb cardio vasculaire pour la moitié des décès avec infarctus, AVC et mort subite. (2études d’une durée de 2 ans troubles cognitifs légers ne remplissant pas les critères de la maladie d’Alzheimer).

  • Effets indésirables des IAChE

Irritation, avec les patch de Rivastigmine

slide26
Effets indésirables des IAChE
  • Amaigrissement possible : Suivi d’une cohorte de 700 patients

Amaigrissement moindre des patients traités / non traités

Amaigrissement survient en début lié aux troubles digestifs

slide28
Interactions médicamenteuses des IAChE

Liées au métabolisme hépatique, intervention du cytochrome P450.

Associations déconseillées  illogique

- médicaments atropiniques(anticholinergique ou antimuscarinique)

  • Associations à risque
  • - médicaments bradycardisants ( β bloquants,…)
  • médicaments qui abaissent le seuil épileptogène
  • neuroleptiques (effets extrapyramidaux)
slide29
Interactions médicamenteuses de la mémantine

Augmentation des effets de la L dopa, des agonistes dopaminergiques, des anticholinergiques

Diminution des effets des barbituriques et des neuroleptiques

slide30

Apport thérapeutique mineur ASMR IV

  • Quelle place pour ces traitements ?
  • Ils ne peuvent enrayer la maladie

Service médical rendu SMR reste important

  • Selon les experts, ces traitements ont un rôle structurant (donnent l’occasion d’une prise en charge globale)
  •  Importance du suivi du médecin traitant en collaboration avec le spécialiste (neuro, gériatre ou psychiatre)

HAS nov 2007

slide31

Résultat de la méta-analyse donépezil versus placebo sur l’incidence de la détérioration du score ADAS – Cog > 6 pts.

  • Bénéfice clinique de ces médicaments

Cohorte REAL .fr [Réseau Alzheimer France]

slide32

Bénéfice clinique de ces médicaments

  • Lopez et al 2002, 2005

Nombre plus grand de déclineurs lents parmi les patients traités (60%) versus des patients non traités (39%).

  • Florence Mahieux 152 patients, suivi de 1 à 8 ans (my = 3.6)
    • à 1 an de suivi 62% déclineurs lents
    • à 8 ans de suivi 58 % déclineurs lents
slide33
Bénéfice clinique de ces médicaments

Etude Winblad sur 3 ans montre :

  • Évolution du MMS
    • Avec traitement par IAChE / pas de traitement
    • Traitement tardif / traitement précoce

On ne rattrape jamais le temps perdu.

slide35
Autres traitements ?
  • Aujourd’hui pas de preuves pour recommander
  • les antioxydants (vit E)
  • les extraits de ginkgo biloba
  • les nootropes
  • les anti-inflammatoires
  • les hormones (DHEA ou oestrogènes)
  • les omégas 3
slide36

Les facteurs de risque

  • Génétiques !
  • Cardio-vasculaires : HTA, diabète, cholestérol
  • Autres Cibles thérapeutiques ?
  • HTA

Efficacité du traitement de l’HTA pour réduire l’incidence de la démence vasculaire mais aussi de la maladie d’Alzheimer

      • Etudes SYST-EUR(*) et PROGRESS(**)

Aucune différence entre les deux groupes

      • Etudes SHEP, SCOPE…

Etude HYVET ?

(*) Forette F et al, 1998, Lancet, 352 (9137), 1347-1351

(**) Tzourio C et al, 2003, Arch int Med, 163, 1069-1075

slide37
Autres Cibles thérapeutiques ?
  • Diabète

majoration du risque

  • Tabac

effet protecteur remis en cause

  • Hypercholestérolémie
slide38

DNF = TAUOPATHIE

© Dr Thierry Marquet

slide40
Cibles thérapeutiques ?
  • Le processus pathologique lui même
  • action sur la production du peptide Aβ 42

La piste desa , β , gsecrétases

pourrait contribuer à la baisse de la synthèse de la protéine

β amyloïde et donc à la diminution des plaques séniles

soit par inhibition des β et g secretases,

soit par stimulation des a secretases

slide41
Cibles thérapeutiques ?
  • action sur les plaques amyloïdes : vaccin (mais ne permet pas de restauration de la mémoire)
  • Immunisation active*,
  • avec le peptide Aβ 1-42
    • Précoce
    •  prévient la formation des
    • plaques amyloïdes
    • Tardive
    •  réduction des plaques

*Immunisation active : stimulation du système immunitaire

pour qu’il produise des anticorps

Immunisation passive: administration d’un anticorps produit

à l’extérieur

slide42

Travaux chez l’homme

  • Cibles thérapeutiques ?

En 2000,essai de phase I,

Immunisation active par un peptide Aβ-42 synthétique (AN 1792).

- patients Alzheimer

- des anticorps anti-peptide Aβ -42 étaient mis en évidence chez 25 % des patients ayant reçu l’AN 1792

En 2001, suite par essai international de phase II.

Essai AN 1792 contre placebo, injection voie IM,.

- 372 patients (Alz léger à modéré).

  • essai interrompu  méningoencéphalite chez 6 % des patients
  • taux de répondeurs (taux sérique d’Ac anti Aβ élevé ) était de 20%
  • concentration en protéine TAU du LCR est plus basse chez les répondeurs
  • la mémoire immédiate et différée augmente sensiblement 12 mois après la vaccination
  • l’examen autopsique de ceux n’ayant pas eu de méningo encéphalite a montré l’absence de plaque amyloïde dans le cortex frontal mais la persistance des DNF

En 2008 …

slide43
Cibles thérapeutiques ?
  • action sur la prot TAU anormale :

La piste de traitement agissant sur les DNF en inhibant

la phosphorylation anormale de la protéine TAU sans agir

sur les sites normaux de phosphorylation

 Rember (méthyl-thiominium dérivé du bleu de méthylène)

 AL-108 par voie intra-nasale

slide44
Cibles thérapeutiques ?
  • autre : le Dimébon ????
slide46

Etude Winblad : étude randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo d’une durée de 1 an chez 286 patients atteints de la maladie d’Alzheimer, suivie d’une étude d’extension en ouvert de 2 ans pendant laquelle tous les patients recevaient du donepezil.