Antibiothérapie des neutropénies fébriles (tumeurs solides): données de la littérature

1. Antibiothérapie des neutropénies fébriles (tumeurs solides): données de la littérature Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH Tourcoing Service de Gestion du Risque Infectieux – CHRU Lille 9 mars 2006

2. Neutropénie fébrile • Polynucléaires neutrophiles • < 500 mm3 ou attendus < 500 • Fièvre = température orale • >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h IDSA, CID 2002;34:730-51 Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40

3. Fièvre au cours des neutropénies • Fièvre microbiologiquement documentée • Documentation microbiologique • Prélèvement de bonne qualité • Fièvre cliniquement documentée • Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site • Fièvre d’origine inconnue • Autres fièvres • i.e. • Les prélèvements ne poussent pas • L’examen clinique n’oriente pas • L’imagerie est normale

4. Fièvre au cours des neutropénies • Fréquent • Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353:988-98. • Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87 • Répété • Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 • Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 • Rarement documenté • Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 • Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

5. Infections et cancers • Facteurs favorisants • Compétence immunologique de l’hôte • Neutropénie: profondeur et durée • Immunosuppresseurs • Cytotoxiques • Anticorps monoclonaux • Corticoides • Comorbidités • Altération des barrières: • Mucite • Dispositifs invasifs • Stratification: bas/haut risque

6. Stratification: bas/haut risque • Pas de classification « universelle » • Choix empirique • LA vs tumeur solide • Neutropénie longue vs courte • Neutropénie profonde vs modérée….. • Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur • < 60 ans: 2 • Ambulatoire 3 • Pas ou de de symptomes de NF 5 • Symptomes modérés de NF 3 • Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 • Pas de deshydratation 3 • Pas de BPCO 4 • Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4 VVP: 91 / VPN: 36 Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51

7. Faible risque d’infection sévère chez le neutropénique IDSA, CID 2002;34:730-51

8. Infections et cancers • Amélioration de la prise en charge • Mortalité des bactériémies (Etudes EORTC) • 21% en 1978 • 7% en 1994 • Peu différente de celle des patients non neutropéniques

9. Epidémiologie bactérienne • Depuis 20 ans • Diminution BGN • Augmentation CG+ • Chimiothérapie plus intensives : mucites • Plus de cathéters veineux centraux ou PAC • Pression de sélection des C3G et quinolones

10. Epidémiologie bactérienne % from Jones, CID,1999;29:495 Année

11. Répartition des espècesMaladies du Sang, CHRU 2003: n=146 Gram positif 95 (65%) 62 11 22 - SCN - S. aureus - Streptocoques 44 (30%) Gram négatif Entérobactéries - E. coli - Proteus - KES Non fermentant - P. aeruginosa - Autres 32 23 2 1 12 8 4 6 (4%) Anaérobies

12. Les controverses……. • Monothérapie ou association • Anti SARM d’emblée ou non • Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou non • Oral ou iv • Prophylaxie ou pas

13. Monotherapie/association • Meta-analyse 47 essais, 7807 patients • Monotherapie RR • Mortalité toutes causes 0,85 (0,72-1,02) • Si même b-lactamine: pas de difference • Si b-lactamines différentes : difference significative 0,87 (0,80-0,93) • Surinfection 0,97 (0,82-1,14) • Echec du traitement 0,92 (0,85-0,99) • Tous effets secondaires 0,85 (0,72-1,02) • Nephrotoxicité 0,42 (0,32-0,56) Paul. BMJ 2003;326:1111-19

14. Monotherapie/association • Analyse critique de ces méta-analyses • Comparaison de bras n’utilisant pas les mêmes beta-lactamaines • Mauvais mode d’administration des aminosides • 2 à 3 /j • Posologie faible • Durée prolongée • Effets secondaires assimilés à échec !

15. Pour Augmentation fréquence CG+ Pourrait diminuer exposition à antifongiques Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles Contre CG+ moins virulents que BGN Effets secondaires Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire et neuro coût Peu de réels pathogènes méti-R Anti SARM précoce, ou non ? • Anti SARM: vancomycine/linezolide….

16. Critères de mise en route le la vancomycine • IDSA, CID 2002;34:730-51 • Marche aussi pour le linezolide • IC patente • Chimio avec mucite importante (Ara-C haute dose) • Colonisation à SARM connue • Hémoc à CG+ • Hypotension/sepsis • Prophylaxie par quinolone

17. Taux de réponse dans des essais avec vancomycine % Reponse Feld, CID1999;29:503 Aucune différence de mortalité !

18. Mais……. • Posologie univoque • 1 g/12h • Pas de dose de charge • Pas d’adaptation au poids • Pas de dosages sériques • Pas d’administration en continu

19. Arret précoce, ou pas ? • Sondage • Patient de 30 ans • Pas d’ATCD • Neutropénie fébrile: Hc à E. coli amox-S • Traitement d’emblée efficace • Apyrexie en 36h • Apyrétique depuis 6j sous ATB • 250 PNN / mm3 Qui arrète ? Qui continue jusqu’à la sortie de neutropénie ?

20. Et dans la vraie vie ? • Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10. • Revue retrospective de dossiers pédiatriques • 275 patients • 127 patients ont 276 neutropénies fébriles • 59 sont documentées • 217 sont non documentées • Sur 217 NF non documentées • 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN < 500 • Récidive fébrile dans 2 cas

21. Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure 4 IDSA PNN >=  100 /mm3 Monocyte >=  100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité Oral ou IV ?

22. Oral ou IV ? Kern, CID 2006;42:533-40.

23. Prophylaxie ou pas • 1 gros essai randomisé DA récent 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme) • Levofloxacine vs placebo • Diminution absolue du risque de • Premier épisode fébrile: 4.4% • Tous épisodes fébriles 4.4% • Infection probable pendant le premier cycle 5.4% • Hospitalisation 3.6% • 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile • Pas de différence significative sur: • Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB • Décès: 0,5% dans chaque groupe • Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) • Pas d’évaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

24. Comment diminuer les NF • Compétence immunologique de l’hôte • Neutropénie: profondeur et durée: facteurs de croissance • Immunosuppresseurs: trade off efficacité/toxicité • Cytotoxiques • Anticorps monoclonaux • Corticoides • Comorbidités: les patients sont ce qu’ils sont ! • Altération des barrières: • Mucite: moins d’ARA C - kgf • Dispositifs invasifs: limitation des indications, renforcement des mesures d’hygiène

25. Conclusion • Beaucoup de questions, peu de réponses • Double impératif • Bénéfice individuel du patient • Préservation des chances des autres patients • Bon usage des ATB • Spectre voulu/écologie bactérienne • Posologie • Rythme d’administration • www.infectio-lille.com

27. + Protocole 1 Antibiothérapie des neutropénies courtes ou prolongées en hématologie: Fièvre des 2 premières semaines Proposition du groupe d’experts Lillois - Version 2 – Septembre 2005 Infectiologie : S. Alfandari, O. Leroy, G. Beaucaire - Hématologie : S. de Botton, S. Darré, F. Bauters - Bactériologie: R. Dessein C3G - céfotaxime - ou ceftriaxone 5 mg/kg/j 100 mg/kg /j Gentamicine OU Si pneumonie ou CI aminosides fluoroquinolone 40 mg/kg /j O: 200x3 L: 500x2J1 puis 500x1 M: 400 x1 RÉEVALUATION APRÈS 48-72 H

28. Protocole 2 SUCCES CLINIQUE ECHEC CLINIQUE HC - HC + HC - HC + Arret J3: genta/FQ Adaptation à ATBg Arret ATB initiale Adaptation ATBg BGN- CG+ Piperacilline- Tazobactam ou Ceftazidime + Amikacine + Vancomycine 200 mg/kg /j Pas de modif si S 100 mg/kg /j 20 mg/kg /j Oxacilline + Gentamicine ou Amoxicilline + Gentamicine 100 mg/kg /j 40 mg/kg /j 5 mg/kg /j 100 mg/kg /j Selon germe et ATB • Si échec : voir pb de cathéters • ou pb non infectieux. • Discuter antifongique 5 mg/kg /j

29. Protocole 3 • Tenir compte des hospitalisations et de l’écologie antérieure du patient pour la première ligne • Varier les molécules employées dans une même unité • Bien se donner au minimum 48h effectives d’administration d’une antibiothérapie avant de conclure à un échec. • Si pneumonie, réaliser une recherche d’antigénurie légionelle • Fluoroquinolones: Arrêt à J3 sauf si légionellose • Vancomycine: • Dose de charge: 15 mg/kg en 1h, puis, 40 mg/kg/j en SAP • Dosage sérique à 24h: Taux attendu: > 20 mg/l • Indications: • Documenté: Infection à SARM ou SCNRM • Probabiliste: Infection de cathéter central • Probabiliste: utilisation de la ceftazidime comme b-lactamine (pour être actif sur les streptocoques qui sont peu sensibles à la ceftazidime) • Aminosides: • 1 seule perfusion quotidienne en 30mn • Dosage du pic 30 min après la fin de la perfusion • Taux attendu du pic: Gentamicine: > 20 mg/l / Amikacine: > 40 mg/l • Creux: ne mesurer que si insuffisance rénale • Sert à déterminer le moment de la prochaine réinjection • Objectif: < 5 mg/l (AMK), <2 mg/l (GNT)