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  1. Biologie Cellulaire Septembre 2002 Récepteurs et transduction du signal Frédéric Vély Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy CNRS-INSERM-Université de la Méditerranée

  2. La communication intercellulaire

  3. Interaction de molécules extracellulaires avec des récepteurs membranaires ou nucléaires

  4. Ancrage des protéines dans la membrane plasmique

  5. Les différentes formes de communications via des molécules sécrétées

  6. Le devenir d’une cellule dépend de l’intégration de différents signaux

  7. Différentes réponses peuvent être induites par une même molécule

  8. Récepteur Signaux de transduction Apoptose Adhésion Prolifération Différenciation

  9. Différents types de couplage [ récepteur / activité enzymatique ] 2 3 1 R R R A E E E R = récepteur E = enzyme effectrice A = molécule adaptatrice

  10. 1 R Activité catalytique intrinsèque dans la partie intracytoplasmique E activité protéine tyrosine kinase (PTK) ex: récepteur au PDGF, EGF ... activité protéine sérine / thréonine kinase ex: récepteur au TGF... activité protéine tyrosine phosphatase (PTPase) ex: CD45 ... activité guanylate cyclase ex: ANF ...

  11. 2 R Activité catalytique directement associée à la partie intracytoplasmique E association non covalente La famille des récepteurs aux facteurs de croissance hématopoïétique: GH, EPO, Prolactine…

  12. 3 Activité catalytique associée à la partie intracytoplasmique via une molécule adaptatrice R A E Récepteurs pour l’antigène des lymphocytes T et B TCR CD3 ZAP70

  13. 1 R Activité catalytique intrinsèque dans la partie intracytoplasmique E LES RECEPTEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE INTRINSEQUE (RTK)

  14. Sites de reconnaissance des protéines kinases et de leur substrats

  15. Les familles de RTK

  16. Différentes stratégies de dimérisation des RTK

  17. Structure-based model of FGF receptor dimerization Shown in full-sphere representation are two FGF2 molecules (orange) and two ligand-binding domains of FGF receptor 1 (green and cyan). Ig-like domains 2 (D2) and 3 (D3) in the ligand-binding domain are labeled. A heparin dodecasaccharide was manually docked into the putative heparin-binding site and is shown in stick representation.

  18. Mécanisme de dimérisation de VEGF et Flt1 the two protomers of disulfide-linked VEGF shown in orange and purple, and Ig-like domain 2 of Flt1 shown in green.

  19. L’activation de récepteur au FGF

  20. La liaison du récepteur avec le ligand stabilise la formation des dimères actifs.

  21. Activation des membres de la famille du récepteur à l’EGF par formation d’hétéro-tétramères

  22. Les grandes voies de signalisation utilisées lors de l’activation des RTK

  23. La notion de domaines protéiques

  24. Activation de la voie PI3kinase par les RTK

  25. Activation de la voie PLCg par les RTK

  26. Les petites protéines G : Ras GDP SH3 p21ras SH2 SH3 Modèle : activation de Ras après stimulation du récepteur à l’EGF p21ras sous forme active permet l’activation d’une cascade de Ser / Thr kinases. Sos Y- P ( YINQ ) GTP Grb2 p21ras Raf MEK MAP kinases ERKs

  27. différentes petites protéines G famille Ras famille Rho famille Rab Expression de gènes Transport intracellulaire Morphologie cellulaire

  28. Méthodes d’étude des phases précoces de l’activation cellulaire • Mesure de la concentration en Ca2+ intracytoplasmique. • Substrats des PTKs : analyse des protéines phosphorylées par western blot en utilisant un anticorps anti-phosphotyrosine. • Analyse d’une protéine : immunoprécipitations suivi d’un test d’activité enzymatique in vitro ou western blot. • Utilisation de molécules chimèriques contenant des domaines adaptateurs isolés (ex. GST Src SH2).

  29. Régulation négative de l’activité des RTK

  30. 1 R Activité catalytique intrinsèque dans la partie intracytoplasmique E LES RECEPTEURS A ACTIVITE SERINE/THREONINE KINASE INTRINSEQUE

  31. 2 R Activité catalytique directement associée à la partie intracytoplasmique E association non covalente à une protéine à activité tyrosine kinase LA FAMILLE DES RÉCEPTEURS AUX FACTEURS DE CROISSANCE HÉMATOPOÏÉTIQUES