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Apport de la biologie cellulaire dans la compréhension du métabolisme osseux

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  1. AFEM 2004, Paris, Novembre 2004 Apport de la biologie cellulaire dans la compréhension du métabolisme osseux MH Lafage-Proust Laboratoire de Biologie du Tissu osseux INSERM 366 Saint-Etienne, France

  2. 2 modèles animaux qui apportent une meilleure connaissance du métabolisme osseux • -KO de l’Ostéoprotégérine • Leptine

  3. RANK Receptor Activator of NFKB transmembranaire porté pas les cellules préostéoclastiques, Famille des recepteurs du TNF RANK transmembranaire porté pas les cellules préostéoclastiques, Famille des recepteurs du TNF RANK transmembranaire porté pas les cellules préostéoclastiques, Famille des recepteurs du TNF Pré OC Pré OC Pré OC OPG /OCIF soluble synthétisée par les cellules stromales/ostéoblastes Famille des récepteurs du TNF RANKL/ODF/TRANCE/OPGL Receptor Activator of NFKB Ligand trans-membranaire porté pas les cellules stromales Famille des TNFs associés à la membrane Cellule stromale OB Le système OPG/RANK/RANKL

  4. RANKL OPG RANK OSTEOPROTEGERINE

  5. OPG -/- +/+ RANKL +/- -/- +/+ OPG RANK OPG Knock Out d’OPG : ostéoporose Mizuno et coll. BBRC, 247, 1998

  6. OPG Hyperexpression d’OPG RANKL RANK Niveau d’expression croissant du trangène Min et al, J Exp Med, 192:463, 2000

  7. Hyperexpression Degré d’expression d’OPG Knock-Out Masseosseuse

  8. n = 250 post menopausal women Yano et al, JBMR, 1999,14:518-527 2001, Les taux sériques d’OPG corrèlent avec la sévérité de l’ostéoporose

  9. Effets des oestrogènes sur l’expression et la synthèse d’OPG par des cellules OB humaines Hofbauer et al. Endocrinology, 1999

  10. RANKL OPG RANKL RANK

  11. Shevde, PNAS, 2000 Clivable TRAP positive cells Membrane Os, gg, thymus, poumon MCSF + + + + RANKL - - + + OPG - - - + RANKL ou TRANCE ou ODF 315 AA Wong et al J Exp Med , 97 Anderson et al., Nature, 97 Lacey et al., Cell , 98 Yasuda et al, PNAS, 98

  12. Osteoclastes matures de rat area resorbe bone Number of OC Total area resorbed/oc RANKL stimule l’activation et la résorption d’ostéoclastes matures Tests de résorption in vitro Burgess et al., J Cell Biol, 145, 1999

  13. KO de RANKL: Ostéopétrose wt ko RANKL OPG Kong et al. Nature, 397, 1999, Kim et coll., PNAS, 97: 1566: 2000 RANK

  14. RANKL+/+ RANKL-/- Oc TRAP+ KO de RANKL : Absence d’ostéoclastes actifs Kim et coll., PNAS, 97: 1566: 2000

  15. Yasuda, PNAS, 1998

  16. La Leptine contrôle l’appétit et exerce des effets complexes sur la masse osseuse Souris Ob/ob déficientes en leptine: obèses, diabétiques, présentent un hypercorticisme et une faible fertilité

  17. Les souris ob/ob ont une masse osseuse élevée du fait d’une la formation osseuse accrue (Ducy et al., Cell 2000)

  18. L’injection intra-cerebro-ventriculaire de leptine chez les ob/ob induit une perte osseuse par diminution de la formation osseuse (Ducy et al., Cell 2000) -Les effets centraux de la leptine sur la masse osseuse passent par la voie beta adrénergique (Takeda et al., Cell 2002)

  19. 10 5 0 % / baseline -5 -10 -15 * * Vehicle Controls LeptinControls Vehicle unload L’administration périphérique de leptine prévient la perte osseuse induite par l’immobilisation Masse osseuse trabéculaire DMO Tibia 30 ** 20 % 10 0 * p<0.05 - ** p<0.01 Leptin unload • La leptine prévient partiellement la perte osseuse chez des rates OVX • (Burguera, Endocrinology 2001). • Etudes transversales chez l’humain montrent une correlation positive entre leptine et DMO chez les femmes (Thomas et al, Bone 2001) même après ajustement pour la masse grasse (Pasco et al, JCEM 2001) or no relationship (Rauch et al, CTI 1998; Odabasi et al, Eur J Endoc 2000; Ruhl , JBMR 2002).

  20. Les bêta bloquants préviennent la perte osseuse chez la souris OVX Takeda et al. Cell, 2004,

  21. Les bêta bloquants réduisent de 20 à 30% les risques de fracture M. Schlienger R et al. JAMA, 2004

  22. Résumé -Le remodelage osseux est sous les contrôle de facteurs locaux et hormonaux dont un bon nombre passe par le système OPG/RANK /RANKL -Le tissu osseux est richement innervé et vascularisé et l’étude d’un bon nombre de molécules agissant sur le nerf et le vaisseau dans l’os ouvrent des perspectives thérapeutiques intéressantes dans la prise en charge de l’ostéoporose