PLASMA

1. PLASMA legato ↔ libero DISTRIBUZIONE TESSUTI legato ↔ libero metaboliti BIOTRASFORMAZIONE ESCREZIONE

2. DISTRIBUZIONE:processo mediante il quale il farmaco diffonde dal plasma nei vari compartimenti tissutali, raggiungendo il sito d’azione • L’intervallo tra l’assorbimento e la distribuzione determina la rapidità di comparsa dell’effetto • i farmaci sono trasportati nel plasma da proteine: l’albumina è la più importante proteina circolante capace di legare molti farmaci acidi; l’a1-glicoproteina acida lega i farmaci basici • Solo la quota libera del farmaco (NON legata alle proteine plasmatiche) ed elettricamente neutra si distribuisce ai tessuti: • il legame farmaco-proteine plasmatiche condiziona la frazione di farmaco biologicamente attivo • la competizione per i siti di legame è clinicamente importante per i farmaci con basso indice terapeutico (es., warfarin). • La perfusione ematica dei tessuti condiziona la velocità di distribuzione

3. g b2 b1 a2 a1albumina LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE

4. LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE farmaco libero ↔ farmaco legato • Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai tessuti • Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo el’eliminazione del farmaco • La competizione tra farmaci per il legame alle proteine raramente può causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin e FANS)

5. volume apparente di distribuzione: volume (ipotetico) di liquido necessario per contenere la quantità totale di farmaco nell’organismo alla stessa concentrazione di quella nel plasma. E’ calcolato in condizioni di equilibrio, sulla base del rapporto tra farmaco presente nell’organismo e concentrazione plasmatica. Quantità di farmaco nel corpo all’equilibrio di distribuzione Vd = __________________________________ Concentazione plasmatici del farmaco

6. METABOLISMO DEI FARMACI • Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene metabolizzata (inattivazione) • Il fegato è l’organo maggiormente implicato MA non l’unico • I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente eliminabili • Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione (enalapril) • Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la loro espressione può essere regolata • Ridotta espressione di un enzima deputato al metabolismo: tossicità inaspettata per un farmaco; Aumentata espressione di un enzima: perdita di efficacia per un farmaco (fenomeno di resistenza)induzione enzimatica

7. REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione, Riduzione, idrolisi e reazioni miste • OSSIDAZIONE: • La maggior parte delle reazioni di ossidazione dei farmaci è catalizzata dal sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 delle ossidasi a funzione mista presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato (rene, polmone, intestino). • Il citocromo P450 fa parte di ossidasi a funzione mista. Esistono molte isoforme, costitutive ed inducibili. • Generalmente: processo di idrossilazione del substrato in presenza di O2, NADPH

8. O2 H2O R-OH RH P-450 reduttasi

9. SUBSTRATI DEL CYP-3A4 Ciclosporina A Nefazodone Eritromicina Nifedipina Felodipina Triazolam CYP3A4 Verapamil Lidocaina Warfarin Midazolam Lovastatina Atorvastatina Cerivastatina Simvastatina

10. ESEMPI DI DIFETTI GENETICI RESPONSABILI DI VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA AI FARMACI

11. RIDUZIONE: • A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2. • Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano  radicali liberi • IDROLISI: • A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2. • Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano  radicali liberi FARMACO DERIVATO CONIUGATO Fase I Fase II GLUCURONATO COCH COCH COOH O OCOCH3 OH acido salicilico aspirina Ossidazione Dealchilazione Idrossilazione idrolisi coniugazione

12. REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II: Reazioni di biosintesi Un metabolita che deriva dalla FASE I si lega, di solito covalentemente, con Una molecola endogena dando luogo ad un prodotto coniugato. Esempi: glicuronoconiugazione Glicosilazione Metilazione Sulfatazione Coniugazione con glutatione Paracetamolo: metabolizzato da ossidasi a funzione mista dipendenti dal P450 (FASE I) FASE II: coniugazione con glutatione. Se le scorte finiscono si accumulano intermedi tossici (epossidi)

13. ELIMINAZIONE • Avviene attraverso i reni, il fegato, i polmoni per mezzo di urine, bile ed aria espirata. Alcuni farmaci vengono eliminati anche con latte materno e sudore • L’escrezione renale dipende dalla filtrazione e secrezione.Filtrazione: quota libera da farmaci di piccole dimensioni e idrofili viene filtrata e passa dai capillari al tubulo prossimale del rene: soprattutto farmaci coniugati con acido glucuronico. • Secrezione: farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dall’arteriola efferente ai tubuli mediante 2 meccanismi di trasporto, uno per gli acidi (ASA, penicillina) ed uno per le basi (morfina). E’ un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità di substrato  competizione tra farmaci (probenecid- farmaco uricosurico per gotta – riduce l’escrezione di penicilline) Farmaco • Il processo di escrezione può essere contrastato da quello di riassorbimento: fenomeno influenzato dal pH urinario e dalla pKa (acidificazione o alcalinizzazione delle urine è utilizzata per aumentare l’escrezione di un farmaco nelle intossicazioni. Es: barbiturici e ASA) eliminazione Concentrazione plasmatica distribuzione tempo