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PLASMA. legato ↔ libero. DISTRIBUZIONE. TESSUTI legato ↔ libero. metaboliti. BIOTRASFORMAZIONE. ESCREZIONE. DISTRIBUZIONE: processo mediante il quale il farmaco diffonde dal plasma nei vari compartimenti tissutali, raggiungendo il sito d’azione

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PLASMA

legato ↔ libero

DISTRIBUZIONE

TESSUTI

legato ↔ libero

metaboliti

BIOTRASFORMAZIONE

ESCREZIONE

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DISTRIBUZIONE:processo mediante il quale il farmaco diffonde dal plasma nei vari compartimenti tissutali, raggiungendo il sito d’azione

    • L’intervallo tra l’assorbimento e la distribuzione determina la rapidità di comparsa dell’effetto
    • i farmaci sono trasportati nel plasma da proteine: l’albumina è la più importante proteina circolante capace di legare molti farmaci acidi; l’a1-glicoproteina acida lega i farmaci basici
    • Solo la quota libera del farmaco (NON legata alle proteine plasmatiche) ed elettricamente neutra si distribuisce ai tessuti:
    • il legame farmaco-proteine plasmatiche condiziona la frazione di farmaco biologicamente attivo
    • la competizione per i siti di legame è clinicamente importante per i farmaci con basso indice terapeutico (es., warfarin).
    • La perfusione ematica dei tessuti condiziona la velocità di distribuzione
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g b2 b1 a2 a1albumina

LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE

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LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE

farmaco libero ↔ farmaco legato

  • Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai tessuti
  • Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo el’eliminazione del farmaco
  • La competizione tra farmaci per il legame alle proteine raramente può causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin e FANS)
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volume apparente di distribuzione: volume (ipotetico) di liquido necessario per contenere la quantità totale di farmaco nell’organismo alla stessa concentrazione di quella nel plasma. E’ calcolato in condizioni di equilibrio, sulla base del rapporto tra farmaco presente nell’organismo e concentrazione plasmatica.

Quantità di farmaco nel corpo all’equilibrio di distribuzione

Vd = __________________________________

Concentazione plasmatici del farmaco

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METABOLISMO DEI FARMACI

    • Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene metabolizzata (inattivazione)
    • Il fegato è l’organo maggiormente implicato MA non l’unico
    • I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente eliminabili
    • Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione (enalapril)
    • Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la loro espressione può essere regolata
    • Ridotta espressione di un enzima deputato al metabolismo: tossicità inaspettata per un farmaco; Aumentata espressione di un enzima: perdita di efficacia per un farmaco (fenomeno di resistenza)induzione enzimatica
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REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione,

Riduzione, idrolisi e reazioni miste

  • OSSIDAZIONE:
  • La maggior parte delle reazioni di ossidazione dei farmaci è catalizzata dal sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 delle ossidasi a funzione mista presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato (rene, polmone, intestino).
  • Il citocromo P450 fa parte di ossidasi a funzione mista. Esistono molte isoforme, costitutive ed inducibili.
  • Generalmente: processo di idrossilazione del substrato in presenza di O2, NADPH
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O2

H2O

R-OH

RH

P-450

reduttasi

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SUBSTRATI DEL CYP-3A4

Ciclosporina A

Nefazodone

Eritromicina

Nifedipina

Felodipina

Triazolam

CYP3A4

Verapamil

Lidocaina

Warfarin

Midazolam

Lovastatina Atorvastatina Cerivastatina Simvastatina

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RIDUZIONE:

  • A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2.
  • Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano  radicali liberi
  • IDROLISI:
  • A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dall’O2.
  • Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano  radicali liberi

FARMACO

DERIVATO

CONIUGATO

Fase I

Fase II

GLUCURONATO

COCH

COCH

COOH

O

OCOCH3

OH

acido

salicilico

aspirina

Ossidazione

Dealchilazione

Idrossilazione

idrolisi

coniugazione

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REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II:

Reazioni di biosintesi

Un metabolita che deriva dalla FASE I si lega, di solito covalentemente, con

Una molecola endogena dando luogo ad un prodotto coniugato.

Esempi:

glicuronoconiugazione

Glicosilazione

Metilazione

Sulfatazione

Coniugazione con glutatione

Paracetamolo: metabolizzato da ossidasi a funzione mista dipendenti dal P450 (FASE I)

FASE II: coniugazione con glutatione. Se le scorte finiscono si accumulano intermedi tossici (epossidi)

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ELIMINAZIONE

  • Avviene attraverso i reni, il fegato, i polmoni per mezzo di urine, bile ed aria espirata. Alcuni farmaci vengono eliminati anche con latte materno e sudore
  • L’escrezione renale dipende dalla filtrazione e secrezione.Filtrazione: quota libera da farmaci di piccole dimensioni e idrofili viene filtrata e passa dai capillari al tubulo prossimale del rene: soprattutto farmaci coniugati con acido glucuronico.
  • Secrezione: farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dall’arteriola efferente ai tubuli mediante 2 meccanismi di trasporto, uno per gli acidi (ASA, penicillina) ed uno per le basi (morfina). E’ un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità di substrato  competizione tra farmaci (probenecid- farmaco uricosurico per gotta – riduce l’escrezione di penicilline)

Farmaco

  • Il processo di escrezione può essere contrastato da quello di riassorbimento: fenomeno influenzato dal pH urinario e dalla pKa (acidificazione o alcalinizzazione delle urine è utilizzata per aumentare l’escrezione di un farmaco nelle intossicazioni. Es: barbiturici e ASA)

eliminazione

Concentrazione plasmatica

distribuzione

tempo