Meme Kanseri Hastalarında Doğurganlık

1. Meme Kanseri Hastalarında Doğurganlık Prof. Dr. Gül Başaran Acıbadem Üniversitesi/İstanbul Tıbbi Onkoloji

2. Kanser tedavisi sonrası yaşam kalitesi-Kaygılar Hastalığın nüks etme riski Dış görünüm Cinsel Yaşam Mesleki hayatlarına devam edebilme endişesi Ebeveyn olabilecek kadar sağlıklı hissedebilme Fertilite-Sağlıklı bir gebelik şansı

3. Kanser sonrası gebelik:Artan sıklık • Doğum yaşı (UK;1972 den 2000 e 26 dan 29 a) yükseldi • Meme kanseri tanısı alan kadınlar arasında henüz ailelerini kurmamış veya yeni kurmuş olanarın oranı gittikçe artıyor. • MK insidansı son yıllarda stabil giderken, mortalitede azalma kaydedildi (Erken tanı ve modern tedaviler) • Premenopozal MK hastaları artık daha uzun yaşayabiliyor.

4. MK hastalarının 1/3 ü premenopozal Meme Kanserinin % 2 si 20-34 yaş (SEER) % 6,5 40 yaş altı % 11 35-45 yaş (SEER) % 21.8 50 yaşın altında KANSER KAYIT PROGRAMI (n= 14 729) • n= 7356 (8 il) • 40-49 yaş: %29 • 50-69 yaş: %44 • 40-49 yaş grubu meme Ca: %30 • 50-69 yaş grubu: %39 Sağlık Bakanlığı Verileri (2004-2006)

5. Türkiye: nüfus Nüfus: 72.5 milyon (2009) Medyan yaş: 29 y globascan

6. Türkiye-Kanser istatistiskleri Kadınlarda Görülen İlk 10 Kanser Türü (2005) www.saglik.gov.tr/TR/belge/1-7179/eski2yeni.html

7. YAŞ GRUPLARINA GÖRE DAĞILIM (2005) www.saglik.gov.tr/TR/belge/1-7179/eski2yeni.html

8. Biyolojik saatimiz …. Doğum: 2.000.000 Ergenlik: 300-400 bin 1000/ay kaybolur 37 y 25.000 20 y 30-35 tane/gün 35 y 10 tane/gün 45y 2 tane/gün

9. Biyolojik Saatimiz….

10. KT nin etkileri • KT pek çok hastada geçici amenore yapar, mensler %60 hastada 6. ay, % 90 hastada 1 yıl içinde geri gelir. • >1 yıl amenore: Kalıcı KBA; bu da hastanın yaşı ile yakında ilgilidir. Kemoterapi tipi ve dozu da bu konuda önemlidir. >40y %50-90 < 40y %15-45 Exp Rev Anticancer Therapy 2011

11. Taksan kullanımı, DD rejimler ve trastzuzumab eski rejimlere kıyasla amenore düzeyini arttırtmadılar. After adjusting for age, weight, gravidity, parity, age at menarche, smoking, alcohol use, TAM use, type and regimen of CT, and use of trastuzumab; the likelihood of remaining amenorrheic was not statistically different in patients who received AC-T vs AC (OR, 1.59), DD tx vs tx q3 wks (OR, 0.56 ), AC-T + trastuzumab (OR, 0.6). Amenorrhea was associated significantly with TAM use and age at diagnosis Cancer 2010;116:791–8

12. Adj KT sonrası over fonksiyonları: Biyolojik saat ileriye alınıyor ! • Hastalar KT ile oosit reservlerini kaybederler, amenore gelişir • Genç yaşta over reservi daha fazla; KT sonrası kısa dönemde over yetersizliği gelişmeyebilir ama infertilite ve menopozun daha erken gelişeceği unutulmalıdır. • Amenore over yetersizliğinin (dolayısı ile infertilitenin) en son semptomu . Amenore gelişmeden kadınlar (5-10 yıl) infertil olabilirler. • Kemoterapinin fertilite üzerinde etkisinin göstergesi : amenore? FSH/E2 (mens. 3.-4. günü) AFC: over reservini yansıtır AMH: erken over follicle inhibin B (antral foll.)

13. Premenopozal MK hastalarında tedavi, sonrası over rezervi Oktay K et al. JCO 2006

14. Fertil Steril 2010

15. Tamoxifen • Overleri stimüle eder • E2 X4-5 artar, FSH baskılanır • Sürekli uyarı nedeni ile geçici menstürasyon bozuklukları olabilir • Tamoksifenin overlere direk hasarı yok ancak std tx süresi boyunca hastalar over rezervlerini yitirirler. • Tam kullanan hastalarda AMH over reservini belirlemede daha uygun olabilir ( mens. siklusdan etkenmez)

16. Gebeliğin MK ile ilişkisi • Gebelik koruyucu (rahibeler, epidemiyoloji…) • Bimodal etki • Koruyucu etki nispeten geç • İlk 3-5 yılda az da olsa risk artıyor (genç ve ilk gebeilkte bu süre daha az) • Erken artan risk: memede postnatal değişiklikler “tissue remodeling” “wound healing”+ artan MK kök hücreleri • Geç koruyucu etki: Gebeliğe bağlı hormonal değişiklikler ( ER alfa daha az, ER beta daha fazla)

17. MK tedavisi alan hastalarda gebeliğin nüks ve mortalite üzerinde etkisi nedir? • Kohort çalışmaları (population-based) eşleştirme daha optimal, seçim yanlılığı daha az • Vaka kontrol çalışmaları seçim yanlılığı daha fazla, kayıt eksiklikleri • Vaka serileri SONUÇ: Bu çalışmalarda gebeliğin MK tedavisi alan hastaların sağkalımında olumsuz etkisi gösterilemedi. Hatta faydalı etkisi olabilir. J Sx Oncol 2010 Recent Res Can Res 2008

18. Populsayon bazlı kohort çalışmaları:MK tedavisi sonrası gebelik ve sağkalım **Relaps bilgisine göre analizde de sağkalım üzerinde olumlu etki var. Exp Rev Anticancer Therapy 2011

19. Gebelik sonrası MKnin prognozu:Eldeki verilerin yetersizliği • Populasyon–bazlı çalışmalarda az gbelik oranı %3-8 • Tüm MK hastalarını temsil edebilecek durumda olmaması • Retrospektif (selection bias): eksik bilgiler • Eşleşme güçlükleri (biyolojik, diğer risk faktörler) • Hormon reseptörüne göre farklılıklar? • “heathy mother effect”: Vakalar kontrollere göre gebelik açısından daha sağlıklı bireyler, prognozları daha iyi çünkü en azından gebeliğe kadar nüksleri gelişmemiş J Sx Oncol 2010

20. MK sonrası gebe kalan kadınların 10 yıllık ortalama mortalitesi “Adjuvant!Online”da T1N0 MK hastaları için öngörülen 10 yıllık mortalite ile aynı. Br J Surgery 2010

22. MK sonrası gebelik: % 41 mortalitede azalma !

23. Subgruplar ve sensitivite analizi “healthy mother effect” “Healthy mother effect”: %15 azalma Optimal gebelik zamanı: 6-24 ay içerisinde olumsuz etkisi yok.

24. Gebeliğin sağkalım üzerinde koruyucu etkisi:Hipotezler • Alloimunizasyon: fetal hücrelere karşı annenin immün sistemin geliştirdiği bağışıklık MK hücrelerine karşı alloimmünizasyon 2. Gebelik: Endokrin tedavi şekli: (yüksek östrojen, progesteron ve HcG apoptozis yapar)

25. MK tedavisi sonrası gebelik: Ne zaman uygun? 1981 1986 1989 1994 2003 2007 J Sx Oncol 2010

26. Önerilen zamanlama • 2 yıldan sonra daha güvenli görünüyor • İlk 2 yıl nüks riski daha fazla • KT bağlı over toksisitesi de bitmiş olur • ER negatif hastalarda minimum 2 yıl • ER pozitif hastalarda 5 yıllık adj ET’nin tamamlandıktan sonra • Karar: Yaş, prognoz, evre (lokal ..nodal tutulum)

27. BRCA 1 ve 2 mutasyon taşıyıları ve gebelik • Genel populsaynda geç yaşta ilk doğum, multiparite, emzirme MK riskini azaltır • BRCA mut olanlardaki bilgiler tartışmalı • BRCA 1: HR negatif,Her-2 negatif • BRCA 1: Bir çalışmada multiparitenin mut taşıyıcılarında MK riskini arttırdığı rapor edilmiş ama daha büyük bir retrospektif çalışmada ise %38 azalttığı bildirilmiştir ( taşıyıcı multipar vs nullipar) (Narod et al 2002, Cullinanae et al 2005) • BRCA 2 : multipatrite <50 öncesi MK gelişme riskini arttırdığı (gebelik sonrası ilk 2 yılda) (Cullinane 2005) • >40 yas BRCA 1-2 taşıyıcılarında artan parite ile mutasyon olmayanlara göre benzer MK riski azalması, her gebelik %14 riski azaltır (King et al 2003)

28. Adj tedavi almış gebe kalan hastaların bebekleri nasıl? • Eski bilgi: Daha fazla düşük ( Spontan % 4 < induced %42) • Danimarka Çalışması: n:216 >35 yaş %49 (Br J Cancer 2006) • Ortalama gestesyonel yaş:39 hft • Preterm doğum %6.5, • düşk doğum ağırlığı %1.5 • konjenital anomaliler %3.4 • Gebelik komplikasyonları benzer • İsveç Çalışması:n:331 (PlosMed 2006) • Gebelik zamanlaması ortalama 7 ay-3 yıl; >35 yaş %53 • Travay komplikasyonları OR:1.5 • Sezeryan olma OR:1.3 • Prematürite (<32 hft) OR: 3,2 • Düşük doğum ağırlığı (<1500g) OR:2.9 • Konjenital malformasyon %7 vs %4 • Neonatal ölüm benzer BENZER DAHA FAZLA

29. LAKTASYON • Emzirme sağlıklı kadınlarda MK gelişmesini azaltır (RR %4.3/emzirilen yıl azaltır) (Lancet 2002) • En çok yarar BRCA1 taşıyıcılarında (>1 y, %45 risk azalması) • Laktasyon amenoresi/prolaktin • MK hastalarında 2 küçük çalışma dışında epidemiyolojik çalışma yok. İki çalışmada da emzirmenin sağkalım üzerinde olumsuz etikisi yok • “Daha önce MK için tedavi görmüş rezidüel hastalığı olmayan kadınlar bebeklerini emzirmek için yüreklendirilmeli” SOGC • MKC+RT almış meme: %40 başarısız Exp Rev Anticancer Therapy 2011

30. MK hastalarında fertilitenin korunması

31. “over stimulasyonu, 2-6 hafta, evli”

32. LHRH agonistleri(Randomize olmayan faz II çalışmalar) Az hasta Sonlanım noktası menslerin geri gelmesi Randomize değil, kontrol grubu yok Menslerin geri gelme oranı %67-90 Exp Rev Anticancer Therapy 2011

33. LHRH agonistleri-Faz III çalışmalar Exp Rev Anticancer Therapy 2011

34. LHRH agonistleri-Yürüyen Çalışmalar www. clinicaltrials.gov Exp Rev Anticancer Therapy 2011

35. ONKOLOĞUN GÖREVİ:Bilgilendirme, yönlendirme… 1. Kanser tx infertiliteye neden olur (yas, tx) 2. Fertilite korunmak isteniyorsa erken hareket edilmeli, zamanlama.. 3. IVF+ECP std yöntem ama başka araştırma bazında yöntemler de var 4. Fertilite korunması yöntemlerinin nüks üzerinde olumsuz etkisi olmadığı elimizdeki kısıtlı veriye dayanarak söylenebilir. 5. Kanser hikayesi, tedavisi ve fertilite girişimlerinin doğacak bebekte konjenital malfomasyon yapması ve nüksü indüklemesi ile ilgili dayanak yok. JCO 2006

36. MK hastaları fertilite / doğurganlık konusunda ne düzeyde bilgililer?

37. JCO 28 Mart 2011

38. Özet I • Gebelik MK hikayesi olan hastaların sağkalımını kötü yönde etkilemez • Hastalık biyolojisine göre gebelik zamanlaması ile bilgiler yetersiz: • HR pozitif hastalarda 5yıllık ET’nin gebelik öncesi tamamlanması, • HR negatif hastalarda tanıdan sonra minimum 2 yıl gebelik için beklenilmesi önerilir • Emzirme ile bilgiler az ama kötü yönde bir etkisi olduğuna dair bilgi yok. Bilgisizlik ve korkular annenin uygun laktasyonu engelliyor. • MKC ve RT alan memeden emzime başarısı düşük (%60) (NAK bozulmasına ve RT ye bağlı fibrozis)

39. ÖZET II • KT ile birlikte LHRH vermenin KT e bağlı kalıcı amenore gelişimi azalttığına dair bilgiler var, ama over reservini koruduğu ve gebelik oranını arttırıp arttırmadığı ? • Deneyimli merkezlerde over stimulasyonu ve “embryo crypresevation” ile başarılı sonuçlar alınıyor, bu yönde olumlu gelişmeler var. • Hastaların tedavi sonrası fertilite/doğurganlık ile bilgileri yetersiz.

40. Teşekkür ederim