Kasa invazif ve metastatik mesane tümörlerinde tedavi

1. Kasa invazif ve metastatik mesane tümörlerinde tedavi Doç. Dr. M. Öner Şanlı İstanbul Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

2. Mesane kanseri - epidemiyoloji • Türkiye’de en sık görülen ikinci malignite • Erkeklerde tüm yaş grupları içerisinde 3. sırada • Erkeklerde 2009 yılında tanı konulan kanserlerin %21.4’ü. • Kadınlarda ilk 10 kanser türü arasında değil. • Tanı anında; • %75-85 yüzeyel (mukoza ve submukoza) • %15-25 invaziv (kas tabakası) • %15 metastatik

3. Mesane kanseri sıklığı artacak 2009 2023 2050

4. 2009 yılında ilk 10 kanser Erkek Kadın

5. Mesane kanserinde evreleme-2009 TNM sınıflaması Primer tümör • Ta → Non-invazif papiller • Tis → İn situ: “basık tümör” • T1 → Submukozal bağ dokusu invazyonu (Lamina propria) • T2 → Kas tabakası T2a → Yüzeyel kas tabakası (iç yarı) T2b → Derin kas tabakası (dış yarı) • T3 → Kas tabakasını aşan infiltrasyon T3a → Mikroskopik olarak T3b → Makroskopik (mesane dışı kitle) • T4 → Diğer komşu organlar T4a → Prostat stroması, seminal veziküller, uterus, vajen T4b → Pelvis duvarı, karın duvarı

6. Mesane kanserinde 2009 TNM sınıflaması II Lenf bezleri • NX → Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor • N0 → Bölgesel lenf nodu metastazı yok • N1 → Pelviste (hipogastrik, obturator, eksternalilyak, presakral) tek LN • N2 → Pelviste (hipogastrik, obturator, eksternalilyak, presakral) birden fazla • N3 → > Ana ilyak lenf nodlarına metastaz Uzak metastazlar • M0 → Uzak metastaz yok • M1 → Uzak metastaz var

7. İnvazif mesane kanserinde tedavi

8. İnvazif mesane kanserinde tedavi • TUR-T ile takip (radikal TUR-T) • Parsiyelsistektomi • Radikal sistektomi (altın standart) ±adjuvan kemoterapi • Neoadjuvan KT + sistektomi • Radyoterapi • Primer radyoterapi + kurtarma sistektomisi • Preoperatif radyoterapi + sistektomi • Post-operatif radyoterapi • Kemoterapi + radyoterapi • Radyoterapi + kemoterapi • Konkomitant KT + RT (mesane koruyucu tedavi) • Tek ajan kemoterapisi • Sistemik kombinasyon kemoterapisi

9. 1- TUR-T ile takip (radikal TUR-T) • Amacı normal mesane ve erektil fonksiyonu ile yaşamın devamı • Mantığı kas TUR-T sonrası ksinvaziv tümör saptanan hastaların %10-15’inde patolojik evre p0 bulunmasına dayanır. • Çok dikkatli izlem gerektirir. • Endikasyonu operasyon için ciddi medikal problemleri bulunan, CIS bulunmayan, yüzeyel olma izlemimi veren küçük T2 tümörlerdir. • 5 yıllık sürvi %47-73 arasında değişmektedir.

10. 2- Parsiyel sistektomi • Amacı normal mesane fonksiyonu ve potens ile yaşam sağlamak • Radikal sistektomiden daha az morbitdir. • Endikasyonları: • Soliter (tek) tümör • CIS bulunmamalı • Mesane tabanında, mesane boynunda ve prostatta tümör bulunmamalı (mesane kubbesi ve posterolateral duvar tümörleri ve divertikül içi tümörler) • Mesane dışı ürotelyal kanser öyküsü bulunmamalı • T2 tümörlerde 5 yıllık sağkalım %30-60 • Yüksek lokal nüks nedeni ile %38-78’i radikal sistektomiye gider

11. 3- Radikal sistektomi (altın standart) • Erkek → Mesane, prostat, seminal veziküller, perivezikal yağ dokusu, pelvik periton ve urakal kalıntı • Kadın → Mesane, uretra, vajen ön duvarı, overler ve tüpler, uterus, pelvik periton ve urakal kalıntı • Başlıca endikasyonu T2-T4a, N0-NX, MO mesane tümörüdür. • Uretrektomi: • Erkeklerde prostatikuretra tutulumu olan hastalarda yapılmalı • Kadınlarda mesane boynunu tutan tümörlerde yapılmalıdır

12. n= 245

13. Lenf nodudiseksiyonu • Sınırlı→ Yalnız obturator lenf nodları • Standart → Obturator, internalilyak, eksternalilyak, presakral (ilyakbifurkasyona kadar, medialdeüreter, lateraldegenitofemoral sinir) • Genişletilmiş → Aortikbifurkasyona kadar, ana liyak LN, üreterinmedialindekipresakral LN. • Süper genişletilmiş → İnferiormezenterik artere kadar olan paraaortik, parakaval, interaortakaval LN. Süper genişletilmiş Genişletilmiş Standart Sınırlı

15. Lenf nodudiseksiyonu Aort bifurkasyonuna kadar çıkılmalı T evresi yüksek hastalarda süper genişletilmiş lenfadenektomi düşünülebilir Çıkarılan LN 16 olması prognozu etkilemekte. %41 oranında lezyonun karşı taraf lenf nodları (+)  İki taraflı lenfadenektomi yapılmalı.

17. Ekstranodal yayılım önemli bir prediktif faktör

18. 4-Neoadjuvant kemoterapi • Amaç: Sağkalımı artırmak (RS ile 5 yıllık %50 sağkalım). • Temelde sisplatin temelli ajanlar kullanılmakta. • Neoadjuvan KT konusunda seviye 1a kanıt mevcut. • 3 adet metaanaliz • Kanserden ölüm riskini %10-13 oranında azaltmakta. • Sağkalımı %5-8 oranında artırmakta. • T2-T4 hastalıkta endike.

19. 1989-1995 • 491 CMV NAKT • 485 tedavi yok. • Ort. 8 (5.7-13.9) yıl takip • Lokal tedavi: RS, RT, RS+RT

20. Toplam sağkalım Metastazsız sağkalım 5 yıl %49 ve %43 10 yıl %36 ve %30 5 yıl %47 ve %38 10 yıl %23 ve %33 • NACT ile; • Ölüm riskinde %16 avantaj • Metastaz ve ölüm riskinde %23 avantaj 5 yıl %39 ve %34 10 yıl %27 ve %22 5 yıl %39 ve %32 10 yıl %27 ve %20 Lokal nükssüzsağkalım Hastalıksız sağkalım Kemoterapiyle ilişkili mortalite %1

21. NACT ile RT’de %20 risk , RS’de %26 risk azalması (p= 0.02) • RT grubu daha kötü hastalar RS vs. RT Toplam sağkalım RT Toplam sağkalım RS Lokal nükssüzsağkalım NACT ile %9 risk  Lokal nükssüzsağkalım NACT ile %26 risk 

22. 11 çalışma • 3005 hasta • Toplam sağkalım (HR= 0.86, p=0.003) 5 yılda %5 avantaj • Hastalıksız sağkalım (HR: 0.78, p< 0.0001) 5 yılda %9 avantaj Toplam sağkalım

23. Tek ajan kemoterapileri etkisiz.

24. 1994-2008 • Kanada, Ontario • 2044 RS • Toplamda %4 NAKT • ACT • 1994-1998  %16 • 1999-2003  %18 • 2003-2008  %22

25. Sağkalım parametreleri • NAKT: • 5 yıllık toplam sağkalım %25, • 5 yıllık kansere özgü sağkalım %29 • ACT: • 5 yıllık toplam sağkalım %29 • 5 yıllık kansere özgü sağkalım %28 • KT alan hastalarda sürvi ile iliişkili parametreler • Evre • LN durumu • LVI varlığı

26. NAKT neden az kullanılıyor? Klinisyen açısından Seviye 1a kanıtttan haberdal değil. Seviye 1a kanıttan haberdar ancak aşağıdaki nedenlerle tercih etmiyor. Hasta medikal olarak NACT’ye uygun değil. Medikal onkoloğa ulaşamıyor. Cerrahiyi ertelemek istemiyor. Hangi hastanın fayda göreceği net değil. Ürolog Medikal onkolog NACT/ACT Hasta açısından Cerrahiyi ertelemek istemiyor. Toksisite kaygıları var. Semptomlarından (ağrı, hematüri vb.) kurtulmak istiyor. Faydasına inanmıyor. Avrupa’da 133 merkez, 5000 sistektomi, %12 NACT* * Burger et al. Eur Urol, 2012

27. Medikal onkolog yaklaşımı Apollo ve ark.’ları (JCO, 2012) • AmericanSociety of ClinicalOncology anketi • %79’u NACT’yi öneriyor. • %90 GC kullanıyor. • Şu durumlarda önermiyorlar. • ECOG > 3 (%49) • LVI’un olmaması (%29) • GFR  50 ml/dk (%35)

28. 5- Adjuvan kemoterapi • Uygulama temelde patolojik risk faktörlerine dayanmakta. • T3-T4, LN (+), positive cerrahi sınır, high grade tm’ler (NCCN Guideline (2013) • Aday hastaların 1/5’i tedavi alabiliyor. • 2003-2008, ABD’deki14 akademik merkez* • 4541 hasta • Adjuvan kemoterapi %22 • Rezeksiyonu mümkün olmakyan kanserlerde ve metastatik hastalıkta da kullanılmakta. Feifer et al, JCO, 2011

29. Kemoterapi kombinasyonları • MVAC: methotrexate, viblastine, doxorubicine, sisplatin • CMV: sisplatin, methotrexate, vinblastine • CM: sisplatin, methotrexate • CISCA/CAP: cyclophosphamide, doxorubicin, sisplatin • CG: sisplatin, gemsitabin • PCG: paklitaksel, sisplatin, gemsitabin

30. T2 tümörlerdeki avantajı kanıtlanmamıştır (kılavuzlar önermiyor). • LN (-) ve LVI (-) ise düşük riski kabul edilir ve adj tedaviye gerek duyulmaz. • T3 vakalarda faydalı, T3 a ve b için net bildidim yok. • T4 ve N+ vakalarda sağkalımı uzatmaktadır (seviye 1a kanıt, 3 metaanaliz çalışması) • Karşılaştırmalı çalışmalarda en etkili tedavi seçeneği MVAC ve CG (veya PCG) olarak bulunmuştur.

31. 9 RKÇ’nın değerlendirilmesi • 945 hasta, lokal tedavi sistektomi • Temelde sisplatin tabanlı kemoterapiler

32. Toplam sağkalım • Adjuvan kemoterapi ölüm riskinde %23 azalma ile ilişkili.

33. Hastalıksız sağkalım Hastalık nüksü için %34 (hastalıksız sağkalım) avantaj.

34. LN tutulumu ve sağkalım LN densitesi%50 Sağkalım avantajları nodal tutulum yüzdesi ile ilişkili (HR: 0.39 vs. 0.89) LN densitesi>%50

35. Tek ajan kemoterapisi Etkinliği kombinasyon tedavilerinin çok altında kalmaktadır Rutin uygulamada yeri yoktur

36. 6-Radyoterapi • T2-T4 tümörü olan hastaların yalnızca %18-24’üne yalnızca radyoterapi ile kür saptanabilmektedir • Endikasyonu T1-T4 No, M0 hastalık • 68 Gy’e varan dozlar 30-40 fraksiyonda uygulanmaktadır. • RAT’yecisplatin’in eklenmesi lokal kontrolü artırabilir (≈80) • %33-68 oranında nüks görüldüğünden endikasyonu operasyonu kaldıramayacak hastalarla sınırlıdır. • Brakiterapi→ Seçilmiş vakalarda (tm < 5cm, tek tümör) uygulanabilir. • Parsiyelsistektomi ile beraber de uygulanabilir.

37. Kasa invaziv mesane kanserinde yalnız RT Tek başına RT kasa invaziv mesane kanserlerinde standart tedavi değildir, eşlik eden hastalıkları nedeniyle cerrahi veya KT’yi tolere edemeyecek olgularda endikedir.

38. RT vs. RS Radyoterapi için uygun hastakimdir ?→ Yeterli mesane kapasitesi, normal mesane fonksiyonu, tekrarlayan üriner sistem infeksiyonu bulunmayan, sonradan yapışıklıkların gelişmesi ile sonuçlanmış bir inflamasyon veya operasyonun bulunmadığı hastalar.

39. Primer radyoterapi + kurtarma sistektomisi • RT amaçları: Primer tümörün evresini düşürmek, mikroskopik lokal ve nodal hastalığı tedavi etmek ve lezyonun operabilitesini kolaylaştırmak • Hastaların yalnızca %8-15’i kurtarma sistektomisine uygun bulunmakta • Genel olarak 5 yıllık sağkalım %38-51 arasında değişmesine karşın komplikasyon oranı %28-30 civarındadır Preoperatif radyoterapi + sistektomi • Preoperatif radyoterapi + sistektomi ile yalnız radyoterapinin karşılaştırıldığı 2 randomize çalışmanın sonuçlarına göre radyoterapi sonrası sistektomi lokal kontrol ve sürviyi artırmaktadır (%38 vs %29, %46 vs %16). • Preoperatif radyoterapi + sistektomi ile yalnız sistektominin karşılaştırıldığı 3 prospektif randomize çalışmanın sonuçlarına göre preoperatif radyoterapinin yalnızca sistektomiye üstünlüğü bulunmamaktadır. Post-operatif radyoterapi • Post-operatif radyoterapinin avantajı gösterilememiştir. • %20-40 GİS problemleri (perforasyon vb.) riski var.

40. Trimodal (multimodal tedavi) Kimlere yapılabilir • Tümör boyutu (<5 cm) • Erken evre (klinik evre T2-T3a) unifokal • Yaygın CIS olmaması • Mikroskopik tam TUR (genel sağkalımda önemli prognostik faktör) • Uretral obstrüksiyonun olmaması • Böbrek fonksiyonlarının yeterli olması • Pelvik lenf nodu metastazı olmaması • RT öncesi normal fonksiyon gören mesane olması • Tedavi kompliansının iyi olması

41. Biyopsiyle kanıtlanmış, kasa invaze tümör Maksimum TUR-M İndüksiyon tedavisi RT (40-45 Gy/20-25 fx)+radyoduyarlaştırıcı ajan Transüretral bx ile birlikte sistoskopi tekrarı (2-3 hafta sonra) Tam yanıt (T0) veya yeni bir lokalizasyonda yüzeyel tümör (Ta, Tis) Orijinal lokalizasyonda invaziv tümör veya yeni bir lokalizasyonda T1 veya daha büyük tümör Konsolidasyon kemoradyoterapisi (20-25 Gy/10-15 fx) Radikal sistektomi Adjuvan KT Transüretralbx ile birlikte sistoskopi tekrarı Tam yanıt Yüzeyel hastalık Kas invaziv hastalık Radikal sistektomi Adjuvan KT İntravezikal tedavi veya radikal sistektomi Adjuvan KT Uzun dönem sistoskopik izlem

42. Trimodal yaklaşımın sonuçları

43. Erlangen deneyimi I (Ott OJ. Clin Oncol 2009; 21: 557-65)

44. Erlangen deneyimi I %52 %35 %22 (Erlangen serisinde 5-10-15 yıllık sağkalım %54-%36-%24) (European Urology 2012; 61: 715-21)

45. (T2-4a N0 M0, radikal sistektomiye aday 348 olgu, ortanca yaş 66) (European Urology 2012; 61: 715-21)

46. Sonuçlar • İndüksiyon KRT’sine tam yanıt %72 • Tam yanıt alınanlarda 10 yıllık • İnvaziv olmayan nüks %29 • İnvazivnüks %16 • Pelviknüks %11 (RS’de %9, Stein et al. 2001) • Uzak metastaz %32 • Sistektomi gerektiren hasta oranı %29 • Tam yanıt alınamaması nedeniyle %17 • Kurtarma sistektomisi %12 (ortanca 1,1 yıl) • Tedavi toksisitesine bağlı sistektomi gereksinimi %0 (European Urology 2012; 61: 715-21)

47. Trimodal tedavide prediktif faktörler Hidronefroz durumu Lezyon sayısı (1 ve 1’den fazla) MaksimakTUR’un yapılabilmiş olması Hastalığın derecesi ve evresi Lenf nodu tutulumu CIS varlığı Lenfovaskülerinvazyon varlığı

48. Sistektomi ve mesane koruyucu yaklaşım

49. 5 yıllık kansere spesifik sağkalım: %50-82 (ort. %60) • 5 yıllık toplam sağkalım: %36-74 (ort. %50) • Kutarma sistektomisinden sonra 5 yıllık sağkalım %50. • RS ile kafa kafaya karşılaştırılması yok. • Sistektominin çok yapıldığı merkezlerde başarı bir miktar daha fazla. Ploussard et al. Eur Urol, 2014

50. Kasa invaziv mesane tümöründe tedavi – Akılda kalması gerekenler I • Altın standart tedavi halen RS’dir. • T2-T4a, N0-NX, nükseden T1G3 veya CIS. • Pre-operatif radyoterapi uygulanmamalıdır. • Neoadjuvan kemoterapi tedavi standardı haline gelmektedir. • Lenf nodlarında sınırlı diseksiyonun yeri yoktur. • Cerrahi sınır negatif ise uretranın yerinde bırakılması önerilir.