Prof Dr Haluk Onat Anadolu Sağlık Merkezi Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü Gebze, Kocaeli

1. Küçük Hücreli Dışı Akciğer KanserindeBirinci Basamak Hedefe Yönelik Tedavi 2010 yılındaki yenilikler Prof Dr Haluk Onat Anadolu Sağlık Merkezi Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü Gebze, Kocaeli

2. İleri Evre Akciğer Kanseri • Yılda 1.200 000 yeni olgu • %80> ileri evre • Günde 3000 akciğer kanserinden ölüm (yılda 1.1 milyon) • Tüm kanser ölümlerinin %19,7’si • 5-Yıllık sağkalım <%5

3. İleri Evre (IIIB/IV) KHDAK’deTedaviye Yanıt • Platin içeren dubletler ile %20-40 tüm yanıt • Ortalama sağkalım 8-10 ay • Bir yıldan fazla yaşayan hasta %25-30 • İkinci basamak tedavilere yanıt %10

4. KHDAK Birinci seçimHedefe yönelik ajanlar • Antianjiojenik Ajan • bevasizumab • EGFR inhibitörleri • MoAb Cetuximab • Küçük molekül Gefitinib, Erlotinib • ALK inhbiitör • Crizotinib

5. KHDAK Birinci seçimHedefe yönelik ajanlar • Antianjiojenik Ajan • bevasizumab • EGFR inhibitörleri • MoAb Cetuximab • Küçük molekül Gefitinib, Erlotinib • ALK inhbiitör • Crizotinib

6. VEGF Hedefli Ajanlar Anti-VEGFR antibodies IMC-IC11 Anti-VEGF antibodies Bevasizumab  Permeability Cation channel Soluble VEGFreceptors VEGF-TRAP P P P P P P P P P P Ca2+ DAG P P IP3 DAG Küçük moleküllüVEGFR inhibitörleri (TKI)PTK-787 Calcium release PLC PLC PLC PI3K Protein kinase C Raf-1 MAPK SAPK/JNK AKT Proliferasyon Apopitoz Migrasyon Geçirgenlik

7. KHDAK’de birinci basamak bevasizumab: iki pozitif faz III çalışması E45991 Çalışma 2001’de başladı Sonlanım noktası CP x 6 (n=444) Evre IIIB/IV non-sq. KHDAK (n=878) PD* OS Bevasizumab Bevasizumab (15mg/kg) q3w + CP x 6 (n=434) PD AVAiL2Çalışma 2005’te başladı Bevasizumab Bevasizumab (15mg/kg) q3w + CG x 6 (n=351) 2 PD RANDOMIZE 1 Plasebo + CG x 6 Evre IIIB/IV non-sq. KHDAK (n=1,043) PFS (n=347) PD* 1 Plasebo + CG x 6 Bevasizumab Bevasizumab (7.5mg/kg) q3w + CG x 6 (n=345) 2 PD *Çapraz geçişe izin verilmemiştir CG = Sisplatin/gemsitabin 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

8. 10.3 12.3 Adenokarsinomda 3.9 aylık OS yararı: E4599’un önceden planlanmış alt grup analizi E4599: 12 aylık tarihi sınırın ötesinde sağkalım E4599 adenokarsinomlu hasta popülasyonu 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 OS tahmini 10.3 14.2 0 6 12 18 24 30 36 42 Zaman (ay) Bevasizumab hastalık progresyonuna (PD) kadar uygulanmıştır Sandler, et al. NEJM 2006

9. E4599’da iki yılda adenokarsinom hastalarında anlamlı sağkalım yararı 56.5 (50.8–62.1)* 43.3 (37.6–49.0)* Sağkalım oranı (%) 27.1 (21.6–32.6)* 16.8 (12.1–21.6)* 1 yıllık sağkalım 2 yıllık sağkalım *95% CI Sandler, et al. JTO 2010

10. E4599’da adenokarsinom hastalarında AO’lar CP (n=299); Bev + CP (n=297) Not: Her hasta için maksimum şiddetteki olaylar bildirilmiştir Sandler, et al. JTO 2010

11. AVAiL: Çalışma Tasarımı Sisplatin 80mg/m2 D1 + gemsitabin 1,250mg/m2 D1 D8 + bevasizumab veya plasebo i.v. D1 (Her 3 hafta aralıklar 6 siklus) Protokol spesifik bevasizumaba çapraz geçiş yoktur Katmanlandırma faktörleri: hastalık evresi, ECOG PS, bölge, cinsiyet bevasizumab RANDOMİ ZASYON Bevasizumab 7.5mg/kg + CG 2 PD Daha önce tedavi almamış, Evre IIIB, IV veya reküren küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) N=1050 1 Plasebo + CG PD 1 Plasebo + CG bevasizumab 2 Bevasizumab 15mg/kg + CG PD

12. AVAiL: PFS’de anlamlı uzama (primer sonlanım noktası) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS 0 6 12 18 24 30 Zaman (ay) Risk altındaki hastalar 347 178 34 12 3 0 345 214 63 18 5 0 351 200 57 12 0 0 Plasebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG Bev 15mg/kg + CG

13. AVAiL: OS*’de anlamlı fayda gözlenmemiştir (sekonder sonlanım noktası) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS 0 6 12 18 24 30 36 Zaman (ay) Risk altındaki hastalar 347 272 182 100 36 3 0 345 286 182 107 34 3 0 351 264 177 92 33 2 0 Plasebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG Bev 15mg/kg + CG *ITT (Tedavi yönelimli) popülasyon

14. KHDAK’tabirinci basamak bevasizumab ile >12 aylık tutarlı sağkalım 15 10 5 0 Medyan OS (ay) E45991AVAiL2 AVAiL2 SAiL3 ARIES4 (15mg/kg)(7.5mg/kg)(15mg/kg)(7.5 veya 15mg/kg) (7.5 veya 15mg/kg) *Ara veriler E4599: Bev + CP; AVAiL: Bev + CG; SAiL ve ARIES: Bev + kemoterapi 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Wozniak, et al. ASCO 2010

15. Bevasizumab çalışmalarında adenokarsinom histolojisi • Faz II, III ve IV bevasizumab çalışmalarında hastaların çoğunluğunda adenokarsinom histolojisi vardır 1. Johnson, et al. JCO 2004; 2. Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Reck, et al. JCO 20094. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Wozniak, et al. ASCO 2010

16. SAiL: Klinik Uygulamada Bevasizumab SAiL: KHDAK’deBevasizumabın Güvenliliği(MO19390) Evre IIIB/IV non-sq. KHDAK (n=2,212) Bevasizumab (7.5 veya 15mg/kg) q3w + kemoterapi* (6 siklüse kadar) Bevasizumab PD Popülasyonun %86’sındaadenokarsinom histolojisi vardır Primer sonlanım noktası: güvenlilik *Birinci basamak KHDAK kemoterapisinde standart bir tedavi Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

17. SAiL: Kemoterapi Rejimlerinde Tutarlı OS SAiL: kemoterapi rejimine göre etkililik 18 12 6 0 14.6 14.3 14.7 Medyan OS (ay) n=2,212 n=1,087 n=829 Bev +karboplatin içeren kombinasyonlar Bev +sisplatin içeren kombinasyonlar Genel SAiLpopülasyonu Diğer grupların verileri (total n=296, non-platin kombinasyonlar, tek ajanlı kemoterapive diğer kemoterapi kombinasyonları dahil) hasta sayılarının az olması nedeniyle istatistiksel yönden sağlam değildir ve bildirilmemişlerdir Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

18. Hastalar ≤65 yaş (n=1,562) Hastalar >65 yaş (n=610) 14.6 14.6 8.3 7.6 SAiL’de yaşlı olmayan hastalar karşısında yaşlı hastalarda benzer etkililik: TTP ve OS 20 15 10 5 0 Zaman (ay) Medyan OS Medyan TTP Reck, et al. ELCC 2010

19. SAiL: Bevasizumabın olumlu güvenlilik profili doğrulanmıştır *Pulmoner hemoraji veya hemoptizi Crinò, et al. Lancet Oncol 2010

20. Sürmekte Olan Bevasizumab + Pemetrekset Faz III Klinik Çalışmalar Kriter: CR/PR/SD (RECIST) Bevasizumab7.5mg/kg her 3 haftada bir AVAPERLçalışma tasarımı PD Daha önce tedavi almamışevre IIIB/IVnon-skuamözKHDAK Bevasizumab 7.5mg/kg + pem-cisplatin* her 3 haftada bir 1:1 Bevasizumab 7.5mg/kg + pem her 3 haftada bir PD 4 siklus indüksiyon tedavisi (n=362) Maintenance therapy (n=228) Bevasizumab 15mg/kg + karboplatin/pemetreksetq3w (n=450) Bevasizumab 15mg/kg+ pemetrekset q3w PointBreak çalışma tasarımı PD Previously untreated stage IIIB/IVnon-squamous NSCLC(n=900) Bevasizumab 15mg/kg + karboplatin/paklitakselq3w (n=450) Bevasizumab 15mg/kg q3w PD 4 siklus indüksiyon tedavisi İdame tedavisi CR = tam yanıt; PR = parsiyel yanıt; SD = stabil hastalık pemetreksetdozu= 500mg/m2; sisplatin dozu= 75mg/m2 Patel, et al. Clin Lung Cancer 2009

21. Sonuçlar • Bevasizumab’ın etkinliği klinik çalışmalarda tutarlı biçimde gösterilmiştir • Bevasizumab bilinen ve yönetilebilen bir güvenlilik profiline sahiptir • Progresyona kadar sürekli bevasizumab bazlı tedaviyle adenokarsinomlu hastalarda en büyük sağkalım elde edilmektedir • Medyan SK 14.2 aya çıkmıştır

22. KHDAK Birinci seçimHedefe yönelik ajanlar • Antianjiojenik Ajan • bevasizumab • EGFR inhibitörleri • MoAb Cetuximab • Küçük molekül Gefitinib, Erlotinib • ALK inhbiitör • Crizotinib

23. İleri Evre KHDAK’da İlk Basamak Tedavide Vinorelbin/ Sisplatin ± Cetuximab, Faz III çalışma İdame Sisplatin 80 mg/m2 d1 Vinorelbin 25 mg/m2 d1,8 Q3W Cetuximab 250 mg/m2/week* (400 mg/m2 yükleme dozu) PD veya toksisiteye kadar setuximab RANDOM İ ZASYON • Önemli uygunluk kriterleri: • Evre IIIB (wet)/IV KHDAK • EGFR ekspresyonu (≥ 1 hücre) • Tüm histolojik alttipler • Bilinen beyin metastaz yok 6 siklusa kadar Sisplatin 80 mg/m2 d1 vinorelbin 25 mg/m2 d1,8 Q3W (n = 1125) • Primer: Genel sağkalım • Sekonder: Yanıt, PFS, hastalık kontrolü, yaşam kalitesi (QOL), güvenlilik Pirker et al. ASCO 2008; abstract 3.

24. İleri Evre KHDAK’da İlk Basamak Tedavide Vinorelbin/ sisplatin ± Cetuximab(FLEX), Faz III çalışma: Hasta Özellikleri Pirker et al. ASCO 2008; abstract 3.

25. FLEX: Genel Sağkalım 100 80 60 40 20 0 HR=0.871, p=0.044(95% CI 0.762–0.996) p=0.39 Genel Sağkalım (%) Ay p değeri = stratified log-rank test (2-sided) KT = kemoterapi Pirker, et al. ASCO 2008

26. FLEX: Birinci Siklus Rash ve SK 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HR=0.631 (95% CI: 0.515–0.774)p<0.001 • Rash Cetuksimabın etkinliğini değerlendirmek için yararlı bir işaret olabilir. Genel Sağkalım (%) 8.8 ay (7.6–11.1) 15.0 ay (12.8–16.4) 0 6 12 18 24 30 Ay Gatzemeier, et al. IASLC-ASCO-ASTRO 2008

30. İleri Evre KHDAK’da İlk Basamak Tedavide Vinorelbin/ sisplatin ± Cetuximab(FLEX), Faz III çalışma: Evre 3/4 Advers Olaylar Pirker et al. ASCO 2008; abstract 3.

31. Sonuçlar Standart İlk-basamak kemoterapiye eklenen Cetuximab: SK, PSK ve Cevap oranın’da anlamlı artış sağlar, Yönetilebilir yan etkileriyle tolere edilebilir. Tüm histolojilerde sağkalımda artış sağlar. Etkinliğin klinik prediktif göstergesi ilk siklusda akne-benzeri döküntüdür. Prediktif moleküler biyomarkır analizleri devam etmektedir.

32. KHDAK Birinci seçimHedefe yönelik ajanlar • Antianjiojenik Ajan • bevasizumab • EGFR inhibitörleri • MoAb Cetuximab • Küçük molekül Gefitinib, Erlotinib • ALK inhbiitör • Crizotinib

34. Çalışma Rasyoneli Preklinik veriler erlotinib ve gefitinib farklı kemoterapötik ajanların additif etkisini göstermektedir. Faz II çalışmalar tek-ajan aktivitesini göstermiştir. Erlotinib ve Gefitinib kemoterapi ile önemli olarak üst üste binmeyen toksisitelere sahiptir.

35. KHDAK ilk seçim KT + TKİ

36. Neden erlotinib birinci basamakta KT kombinasyonunda başarısız göründü?

37. Erlotinib Kemoterapinin bloke ettiği nokta Erlotinib’in bloke ettiği nokta Erlotinib G1 noktasında hücre siklusunu durdururken kemoterapilerin özellikle M fazında etkili olması, KT ile kombine çalışmalardaki azalmış sitotoksisitenin nedeni olabilir.

38. GefitinibÇalışmaları

39. 2002 yılından beri IRESSA (roller coaster) Japonya onayı ABD onayı Avrupa onayı IPASS Erlotinib onayı TM mücadelesi INTEREST INTACT Japonya’da ILD ISEL MAA geri çekildi ABD reçetesi sınırlandırıldı

40. 2002 yılından beri IRESSA hız treni (roller coaster) Japonya onayı ABD onayı Avrupa onayı Erlotinib onayı IPASS Yeniden ortaya çıkma -diriliş TM mücadelesi INTEREST INTACT EGFR mutasyon keşfi Japonya’da ILD ISEL MAA geri çekildi ABD reçetesi sınırlandırıldı

41. R Rosell et al, New Eng J Med 2009;361:958-967

42. Gefitinib IPASS - Faz III - ≥18 - İleri evre IIIB/IV KHDAK–adenoCA - Tedavi almamış - Sigara hiç içmemiş / bırakmış* - Yaşam beklentisi ≥ 12 hafta - PS: 0-2 - n=1217 RANDOM İ ZASYON Gefitinib250mg/gün n:609 *Hiç sigara içmemiş: hayatı boyunca <100 sigara içmiş, Bırakmış: ≤ 10 paket/yıl içmiş, ≥ 15 yıl bırakmış **Gefitinib alan hastalara, progresyon geliştiğinde CP önerilmiştir 1:1 Maks. 6 doz** Karboplatin/ Paklitaksel n:608 Primer sonlanım noktası:Sekonder sonlanım noktası: PFS (non-inferiority) OS Güvenlilik Yanıt oranı Tolerabilite Semptomların gerilemesi Yaşam kalitesi Tony S. Mok, N Engl J Med 361:947-957, 2009

43. Gefitinib IPASS Primer sonlanım noktası PSK; gefitinib istatistiksel anlamlı üstünlük göstermiştir (HR:0.74 p<0.0001) - EGFR M+ PFS; gefitinib üstün (p<0.0001) - EGFR M- PFS; karboplatin/paklitaksel üstün (p<0.0001) Tony S. Mok, N Engl J Med 361:947-957, 2009

45. Gefitinib IPASS • Bu çalışma ile, KT kombinasyonuna göre etkililik ve yaşam kalitesi daha üstündür, tolerabilite daha iyidir - Daha önce KT almamış - Sigara içmemiş/bırakmış - Asyalı - EGFR M+ (EGFR mutasyonu güçlü prediktördür) - Adeno CA – KHDAK hastalarında anlamlı iyileşme sağlamıştır Tony S. Mok, N Engl J Med 361:947-957,September 3, 2009

50. IPASS, 2010: Bilinen EGFR mutasyon durumuna göre PSK ve SK (ITT)