Malattia di Parkinson (MP)

1. Malattia di Parkinson (MP) La MP è una malattia neurodegenerativa, dovuta alla precoce e rapida perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della substantia nigra.

2. MP: modificazioni anatomo-patologiche e biochimiche • Conseguenza della perdita di neuroni dopaminergici della sostanza nera è la riduzione della dopamina a livello striatale, principale alterazione biochimica • La deplezione dopaminergica si traduce da un punto di vista clinico principalmente in un disordine del sistema motorio, che si rende manifesto solo quando tale deplezione supera l’80%

3. Criteri clinici per la diagnosi di MP • Il quadro clinico è stato descritto per la prima volta da James Parkinson e si caratterizza per: • Tremore di riposo • Bradicinesia • Rigidità plastica • Esordio asimmetrico

4. Quadro clinico • La compromissione della motilità si manifesta in unaabnorme lentezza nell’iniziare e nell’eseguire i movimenti (bradicinesia). • La deambulazione diviene lenta, a piccoli passi con riduzione/assenza dei movimenti pendolari e rigidità della testa sul collo e sul tronco. • Il paziente è incurvato in avanti. • La mimica facciale è ridotta. • La parola è lenta e monotona, la voce flebile. • La scrittura è sempre più difficile (micrografia). • Il tremore, a bassa frequenza, è di riposo.

5. La diagnosi di MP • Non sono disponibili “marcatori biologici” o “tests standardizzati” e la diagnosi di MP idiopatica si basa sull’osservazione della presenza e progressione dei sintomi/segni clinici. • Solo l’esame neuropatologico è in grado di fornire una diagnosi di certezza in base al riscontro di specifiche alterazioni: • deplezione neuronale e gliosi nella SN • presenza di corpi di Lewy • assenza di segni degenerativi in altre strutture

6. Lewy body : marker istopatologico della MP Inclusioni citoplasmatiche eosinofile, osservabili all’interno dei neuroni pigmentati residui della SN e di altri nuclei troncoencefalici, costituite principalmente da α-synucleina e ubiquitina

7. Tomografia ad emissione di positroni (PET) con 18F-DOPA Soggetto sano Malattia di Parkinson Ridotti livelli di captazione striatale di 18F-DOPA

8. Epidemiologia della MP • Il tasso di incidenza della malattia varia tra 1,9 e 22,1 nuovi casi per 100.000 abitanti l'anno • Il tasso di prevalenza è pari a circa 56-234 casi per 100.000 abitanti • Il tasso di mortalità è pari a 1,7-6 casi per 100.000 abitanti • La malattia ha un impatto maggiore nelle fasce di età più avanzate • Esordio della malattia • In genere tra i 50 e 70 anni • Raro prima dei 30 anni; 4 - 10% dei casi con esordio prima dei 40 anni • La MP è più frequente negli uomini che nelle donne e ha una durata media di circa 14-15 anni

9. Terapia farmacologica • La terapia della MP si avvale di farmaci in grado di controllare i sintomi primari della MP, attraverso la stimolazione delle vie dopaminergiche centrali. • Levodopa: introdotta a metà degli anni ’60 è ancora oggi il principale farmaco nella terapia antiparkinsoniana. La levodopa somministrata per via orale viene convertita in dopamina (che non è utilizzabile direttamente in quanto non attraversa la barriera emato-encefalica). • Il farmaco nel sistema nervoso centrale penetra all’interno delle terminazioni nigrostriatali residue, viene trasformato in dopamina, ed integra i livelli di dopamina endogena deficitaria. • Il trattamento con levodopa determina un marcato miglioramento della sintomatologia, ma presenta manifestazioni collaterali a lungo termine.

10. Dosaggio plasmatico di L-DOPA • Il dosaggio plasmatico di L-DOPA e di 3-OMD viene effettuato tramite metodica HPLC corredato di detector elettrochimico in accordo col metodo descritto da Gerlach et al., 1986, con modifiche. • Il protocollo prevede: • - raccolta di sangue in provette con anticoagulante litio-eparina • - separazione del plasma • - deproteinizzazione del plasma mediante acido perclorico 2.4N • - estrazione del campione mediante colonnine sep-pak C18 • - preparazione della fase mobile • - preparazione degli standard • - iniezione • - il cromatogramma fornisce le concentrazioni di L-DOPA nei campioni plasmatici

11. Eziologia della MP • I meccanismi patogenetici che determinano la MP sono ancora sconosciuti • Storicamente sono stati implicati fattori infettivi, fattori tossici, fattori metabolici endogeni, fattori genetici…. • Le attuali conoscenze sulle cause della malattia indicano un’eziologia di tipo multifattoriale che chiama in causa sia fattori ereditari, sia fattori ambientali, che agiscono da soli o in combinazione

12. Eziopatogenesi della MP Tutti i fattori implicati nell’eziopatogenesi della malattia contribuiscono alla degenerazione della substantia nigra attraverso una sequenza di eventi che comprende: • stress ossidativi • anomalie della funzione mitocondriale • eccitotossicità • fattori infiammatori gliali • alterazioni del metabolismo proteico morte dei neuroni dopaminergici della substantia nigra per apoptosi

13. Toxin-Induced PD Models • 6-hydroxydopamine model: • 6-hydroxydopamine is a toxin that kills dopamine neurons, producing neuron death and parkinsonian symptoms in rats and mice • 6-hydroxydopamine model has been used to evaluate potential PD therapies such as cell transplantation and neurotrophic factors • MPTP model: • MPTP is a toxin that kills neurons in the substantia nigra, interfering with the activity of mitochondrial complex I and causing symptoms that closely resemble PD • 1980s: heroin addicts in California who had taken a street drug contaminated with MPTP developed severe parkinsonism • Rotenone model: • In the late 1990s: researchers developed a new model using a pesticide and herbicide called rotenone. • Rotenone interferes with the activity of mitochondrial complex I. • The rotenone model is the first one that produces selective neuron degeneration, Lewy bodies, and behavioral changes similar to those seen in humans with PD. • Rats exposed to rotenone develop large inclusions in substantia nigra neurons that resemble Lewy bodies and contain alpha-synuclein and ubiquitin. • Rotenone-treated animals also develop bradykinesia, rigidity, and gait problems.

14. Prove a favore di una componente genetica nella patogenesi della MP • Studi epidemiologici di tipo caso controllo: indicano un aumento di 2-3 volte del rischio di sviluppare MP in parenti di primo grado di pazienti con MP • Studi su gemelli: nonostante nei numerosi studi degli anni ’80 non sia stata riscontrata significativa differenza di concordanza clinica tra gemelli MZ e DZ, studi più recenti con la PET, hanno ampiamente dimostrato che la concordanza a livello sub-clinico è molto maggiore • Studi di famiglie con alta incidenza di MP hanno portato all'identificazione di mutazioni geniche verosimilmente responsabili di alcune forme di malattia

15. Identificazione diloci/geni implicati nella MP Loci PARK5 PARK9 PARK11 PARK3 PARK7 PARK10 PARK1 PARK2 PARK4 PARK6 PARK8 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 α-synuclein DJ-1 PINK-1 α-synuclein tripl. LRRK2 parkin Omi/HtrA2 UCHL-1 Geni

16. Locus Trasm Gene Fenotipo LB PARK1 4q21-q23 AD α-synuclein rapid progression + PARK2 6q25.2-q27 AR parkin early onset - PARK3 2p13 AD ? typical + PARK5 4p14-15.1 AD UCH-L1 typical ? PARK6 1p35-p36 AR PINK-1 early onset + PARK7 1p35-p36 AR DJ-1 early onset +? PARK8 12p11.21-q13.1 AD LRRK2 typical/atypical +/- PARK9 1p36 AR ? early onset, spasticity, dementia, PSP ? PARK10 1p32 NM ? ? ? PARK11 2q36-q37 NM ? ? ? PARK4 4q21-q23 AD Dupl\Triplic α-synuclein typical ? Forme genetiche di MP