Böbrek Tümörlerinde Hedefe Yönelik Tedavi

1. Böbrek Tümörlerinde Hedefe Yönelik Tedavi Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Hastanesi Üroloji Kliniği Dr. Hüseyin Buğra Karakaş

2. Böbrek Tümörleri • Yeni tanıların yaklaşık %60’ı rastlantısal olmasına rağmen tanı anında hastaların %25’i metastatiktir • Radikal nefrektomi veya nefron koruyucu cerrahi (NKC), lokalize RHK’nın standart tedavisidir fakat cerrahi sonrası hastaların %30’unda rekürrens gelişir.

3. Böbrek Tümörleri • Metastatik RHK tedaviye en dirençli tümörlerden biridir. • Klasik sitotoksik kemoterapinin RHK’da antitümöral aktivitesi minimaldir • İnterferon-alfa veya interlökin-2 bazlı sitokin tedavisi metastatik hastalıkta cevap oranı sadece %15-30 arasındadır ve ciddi yan etkileri mevcuttur

4. Böbrek Tümörleri • Metastatik hastalarda 5-yıllık sağkalım %10’dan azdır. Bundan dolayı RHK genitoüriner sistemin en ölümcül tümörüdür.

5. Moleküler Biyoloji • Tedavide hedef alınabilecek bir çok moleküler yol belirlenmiştir. • VHL geninin de regülasyonunda rol aldığı anjiyogenez ile ilişkili büyüme faktörleri en önemli hedeflerdir. • RHK’da anjiyogenetik aktivite VEGF ekspresyonu ile doğru orantılıdır.

6. Mikroçevre • Tümör büyüdükçe, mikroçevre hipoksik hale gelir. • Hipoksi, transkripsiyon faktoru HIF-1a (hypoxia-inducible factor-1 alpha) aktivasyonu ve hipoksiye duyarlı VEGF geninin artmış transkripsiyonu ile sonuçlanır

8. Tirozin Kinazlar • Epidermal büyüme faktörü • Platelet kökenli büyüme faktörü • Vaskülerendoteliyal büyüme faktörü

9. Tirozin Kinazlar • Ligandın tirozin kinaz reseptörüne bağlanması protein zincirinin aktivasyonu ile sonuçlanır. • Hücre siklusunun progresyonu artmış anjiyogenez, vaskuler geçirgenlik, hücre proliferasyonu ve metastaz ile sonuçlanır.

10. Epidermal büyüme faktörü • ErbB hücre yüzey reseptör ailesinin bir parçasını oluşturur • RHK’ların %50-90’ı EGFR eksprese eder

11. Epidermal büyüme faktörü • Kanser hücrelerinde artmış EGFR-aracılı sinyal, apoptozisi bloke edebilir ve böylece bölünmeye devam eden anormal hücrelere izin verir. • EGF reseptörünün aktivasyonu tümör hücrelerinin özellikle vasküler endotele invazyonunu arttırarak metastaza yol acar

12. Platelet kökenli büyüme faktörü • Tirozinkinazreseptorlerine bağlanarak anjiyogenez ve tumor buyumesine neden olurlar • RHK hucrelerinde PDGF-D ekspresyonunun yuksek olduğu ve tumorbuyumesini, invazyonunu ve anjiyogenezistimule ettiği gosterilmiştir

13. Vasküler Endoteliyal Büyüme Faktörü • PDGF ailesinin bir uyesidir ve yeni vaskuler yapının oluşmasından sorumludur • Endotel hucre proliferasyonu, migrasyonuna neden olan ve vaskuler gecirgenliği arttıran en potent endotel hucre spesifik anjiyogenik faktordur

14. Vasküler Endoteliyal Büyüme Faktörü • RHK’da VEGF ekspresyonu tumor vaskularitesi ile koreledir ve prognozun belirgin bir gostergesi olabilir • Endotel hucrelerinde trombomodulin ve doku faktoru ekspresyonunu arttırarak hemostazı da etkileyebilir

15. vonHippel-Lindau geni • Hipoksiyleinduklenebilenfaktor-1 (HIF-1: hypoxia-induciblefactor-1) regulasyonundan sorumlu gendir • Şeffaf hücreli RHK’lı hastaların çoğunda tumor baskılayıcı VHL geni delesyon, mutasyon veya metilasyon yoluyla inaktive olmuştur

16. Sonuç olarak HIF-1α aracılı bu büyüme faktörlerinin inhibisyonu hedefe yönelik tedavinin temelini oluşturur

17. Monoklonal Antikorlar • Anti-EGFR ajanlar: _ Cetuximab (Erbitux) • faz II çalışma hastaların hiçbirinde parsiyel veya tam cevap izlenmemiştir

18. Monoklonal Antikorlar • Anti-VEGF ajanlar: _Bevacizumab (Avastin) İnterferon alfa kombinasyonunda genel sağkalımda yükseliş gözlenmiştir

19. Tirozin Kinaz İnhibitörleri • Sorafenib (Nexavar) • Sunitinib (Sutent) • Pazopanib (Votrient)

20. Sorafenib • Hücre proliferasyonunu sağlayan RAS/RAF/MEK/ERK gibi sinyal yollarında etkin olan RAF-1’in kuvvetli bir inhibitorudur. • Anjiyogenezi sağlayan VEGFR-2 ve PDGFR-β gibi tirozin kinaz reseptorlerini inhibe eder • Aralık 2005 de FDA onayı almış ilk tirozin kinaz inhibitörü

21. Sunitinib • VEGFR-2, PDGFR-β, c-KİT ve FLT-3 tirozin kinazları inhibe eden selektif, çok hedefli bir oral tirozin kinaz inhibitörüdür • Şeffaf hücreli karsinomda sunitinibin potansiyelini değerlendirmek rasyoneldir

22. Pazopanib • VEGF ve PDGF reseptörleri ve c-KİT’i hedefleyen bir oral TKI’dir. • mRHK’da 1.basamak ve 2.basamakta tercih edilebilir.

23. mTOR İnhibitörleri • Temsirolimus (Torisel) • Everolimus (Afinitor) (RAD001)

24. mTOR (mammaliantarget ofrapamycin) yolu • Tirozinkinaz reseptör fosforilasyonu aktive olur • Akt-aracılı endotel hücre sağkalımı, proliferasyonu ve migrasyonundan sorumlu en önemli kinazdır

25. Temsirolimus • PI3K/AKT sinyal yolunda rol oynayan önemli bir serine/threonine kinazdır ve RHK’da önemli bir hedeftir • PI3K aktivasyonu sonucu mTOR aracılığı ile hücre siklusunda görev yapan bir çok proteinin mRNA translasyonunda artış olur • mTOR aktivasyonu HIF-1α translasyonunu da arttırır

26. Everolimus • Bir oral mTOR inhibitörü • Daha önce anti-VEGF tedavisinin başarısız olduğu hastalarda sağ kalımı artırır.

27. Yeni ajanlar • Axitinib: _VEGFR ve PDGFR fosforilasyonunu inhibe eden oral bir tirozin kinaz inhibitorudur • Rini ve arkadaşlarının yaptığı çok merkezli faz II çalışmada, sitokin refraktor metastatik RHK’lı hastalara 2x5 mg oral axitinib verilmiş ve hastaların %46’sında parsiyel cevap izlenmiştir

28. Yeni ajanlar • Tivozanib: _VEGFR tirozinkinaz inhibitörüdür

29. Hedefe Yönelik ajanlar

31. MemorialSloan-KetteringCancerCenter (MSKCC) prognostikrisk belirleme • Serum LDH seviyesinin üst limitin 1.5 katından fazla olması • Hemoglobin seviyesinin alt limitin altında olması • Düzeltilmiş serum kalsiyum seviyesinin 10 mg/dl’ den fazla olması • Tanıdan INF-alfa alana kadar olan sürenin 1 yıldan az olması • Karnofsky performans skorunun <80

32. EBU

33. Sonuç • Bu ajanların mRHK yı uzun süre stabilize etme yönünde umut verici oldukları görülmektedir. • Klinik kullanımı için toksisite profilleri ve hastanın yaşam kalitesi arasındaki denge dikkate alınmalıdır. • Hedefe yönelik ajanlara bağlı toksisiteyi önlemek, monitorize etmek ve tedavi etmek multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir.

34. TEŞEKKÜRLER…