Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs

1. Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs SFCP PONT A MOUSSON 19 septembre 2008 Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin Vandoeuvre les Nancy e.luporsi@nancy.fnclcc.fr

2. Différents types de facteurs pronostics … • De la tumeur : taille, grade, micrométastase évaluation moléculaire… • Des caractéristiques de l’individu : âge, caractère ménopausé… • Du traitement local : conservation • De la chimiothérapie adjuvante • De la toxicité • Des séquelles • …

3. Différents types de facteurs prédictifs… • De la tumeur : micrométastase, évaluation moléculaire • Du traitement local : conservation • Du traitement général: de l’hormonsensibilité, de la chimiothérapie • Des traitements spécifiques en particulier ciblés • Du choix et de la durée du traitement mais aussi prolongation: par exemple l’ hormonthérapie • De la toxicité • Des séquelles radioinduites • De l’amélioration de la qualité de vie • De la 1ere ligne métastatique • Du cancer controlatéral • Du 2ème cancer • …

4. Les différents facteurs

5. Un peu de méthodologie

6. Prognostic and / or predictive factors (e.g., for response) Prognostic 60% 40% 20% 0% Factor present Factor absent Standard New Predictive Prognostic and predictive

7. Standardisation des phases d’évaluation Phase 1 Objectif : caractérisation et mesure de la cible : définition de la méthode analytique Acteur(s) :laboratoire de rechercheMéthodes :étude de faisabilité Hypothèse : Cible moléculaire potentielle Phase 2 Objectif : standardisation, contrôle Acteur(s) :laboratoire expert Méthodes : étude pilote Phase 3 Objectif : utilité clinique Acteur(s) :réseau de laboratoires et groupes cliniques Méthodes : études rétrospectives, méta- analyses Phase 4 Objectif : valeurs pronostique et/ou prédictive Acteur(s) : groupes cliniques Méthodes : essai prospectif dédié

8. Utilité et Preuve

10. Marqueurs de substitution (surrogate marker) ou critère intermédiaire ou critère composite • L’effet du traitement doit être significatif sur le marqueur (régression logistique) • L’effet du traitement doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox) • L’effet du critère intermédiaire doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox) • Après ajustement sur le marqueur intermédiaire il n’y a plus d’effet traitement

11. Ce que peuvent nous apporter les études…

12. Design de HERA

13. Survie sans maladie

14. Survie sans maladiepar sous groupes (1 an Herceptine vs Observation)

15. Basal-like subtype 1. 10-20% of tumors 2. very proliferative, p53+ 3. Triple-negative = chemotherapy only EGFR/HER1 c-KIT HER2 EGFR/HER1 CRYAB TCF4 Frizzled 7 Basal LY6D c-KIT Keratin 5 Keratin 17 P-Cadherin CK 5-6 Luminal Proliferation

16. 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 % Disease Free % Disease Free Patients Events Treatment Patients Events Treatment 0.7 0.7 AC->T 227 23 458 92 AC->T 265 13 AC->TH 472 45 AC->TH 252 21 TCH 0.6 0.6 446 54 TCH Logrank P= 0.24 Logrank P= <0.001 0.5 0.5 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months Months BCIRG 006DFS By Amplification Status DFS Co-Amplified Topo II by Arm DFS Non Co-Amplified Topo II by Arm Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1):S5. Abstract 1.

17. Is HER-2 a surrogate predictive marker? Doxorubicin IC 50 50 HER-2 amplifiedtopo 2  deleted 40 30 HER-2 amplifiedtopo 2  normal 20 HER-2 amplifiedtopo 2  amplified 10 0 MDA - 361 BT - 474 UACC - 812 Modified from Jarvinenet al, Am J Pathol 156 : 839–47, 2000

20. Hormono-sensibilité Absente Incertaine Sûre RE et RP absents RE et RP bas et/ou l’un de : - PgR absent - UPA/PAI-1 haut - HER2+++ - marqueurs de prolifération accrue RE et RP hauts/modérément élevés : - non- non - non - non- non Définition de l’hormono-sensibilité selon Saint-Gall 2005 attention : non hormonosensibilité ne veut pas dire chimiosensibilité SABCS 2005 – D’après Piccart M.J. et al., Bruxelles, Belgique, abstract Lecture plénière 1 actualisé

21. Les critères des consensus: St Paul de Vence(1), NCCN(2), St Gallen(3) Critères décisifs • Réponse à l’hormonothérapie (HT) • Absence ou présence Her2 Mais HT inconstamment efficace : - si grade tumoral élevé - si taux élevé de prolifération Critères secondaires N, taille tumorale (facteur de croissance tumorale et non pas biologique) • St Paul de Vence Oncologie 2007 • NCCN www.nccn.org • Goldhirsch Annals Oncolog 2005

22. http : // www.Adjuvantonline.com : objectifs • Prédire l’effet de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie et de l’association (DFS et OS)  informer le patient  tient compte de la taille tumorale, N, RH  ce n’est pas un outil de validation Ravdin – San Antonio (Texas) JCO 2001

24. Bon pronostic ou mauvais pronostic? En fait les questions actuelles… Triple negative Basal Luminal A : ER+ HER2- Luminal B : ER+ HER2+ HER2+ et RH- Hors ces classes

26. Key-issue : heterogeneity of HER-2 negative breast cancer HER-2 negative ER+ and PgR+G1↓ proliferation Moderatelyhormono-sensitive ER and PgR- ↑ proliferation ↓ proliferation Role of chemotherapy? ↑ proliferation ↓ proliferation Anthracyclines ? Anthracyclines ?

27. Preclinical data suggest that BRCA-1 and BRCA-2 deficient cells are particularly sensitive to topoisomerase II α inhibitors A B BRCA1 mut BRCA2 mut 1.0 1.0 BRCA1 wt BRCA2 wt 0.1 0.1 Surviving fraction 0.01 0 10 20 30 0 5 10 Etoposide Concentration (mmol/L) A B 1.0 1.0 In presence of a topo II α inhibitor (aclarubicin) Surviving fraction BRCA1 mut/– BRCA2 mut/mut BRCA1 wt BRCA2 wt 0.1 0.1 0 0.5 1.0 0 0.5 1.0 Aclarubicin Concentration (mmol/L) • BRCA-1 deficient breast cancer cells and BRCA-2 deficient fibroblasts exposed to etoposide • Restored BRCA function in both cell lines by plasmid transfection Treszezamsky A et al, Cancer Res 67: 7078–81, 2007

28. L’ère des « omics » (cDNA microarrays, oligonucléotides arrays et RT-PCR) • Corréler le niveau d’expression de gènes spécifiques et les types histologiques et/ou les événements (métastases) ou • Sélectionner un grand nombre de gènes candidats suspectés être associés à un type de cancer et de trouver les plus robustes sur le plan pronostique  essais cliniques dédiés

29. Un peu de méthodologie… - Puces ADN  mesurent l’expression de plusieurs gènes à partir d’un seul prélèvement • Tissue-Arrays  étude simultanée de l’expression d’un gène donné dans les prélèvements de plusieurs patients • MAIS • Études rétrospectives  interprétation biologique a posteriori Problème méthodologique : - Petit nombre de patients avec milliers de variables pour chaque patient - Résultats instables et peu reproductibles

30. Profil d’expression génique : Sortiriou (abs1047) • Métaanalyse de 18 études publiées, 2833 patientes • Confrontation des données génétiques et cliniques pour montrer les corrélations entre le typage moléculaire, les signatures pronostiques et les facteurs pronostiques connus • Modèles moléculaires utilisés : gènes associés aux voies de signalisation , RH, Her2, prolifération et réponse immune. • 9 signatures pronostiques : résultats homogènes, le dénominateur commun est la prolifération (Ki67, mais problème de sensibilité) SABCS 2007

31. Profil d’expression génique : Sortiriou (abst1047) • RH-, HER2 amplifié, niveau de prolifération élevé • RH+ faible risque, avec plus d’information grâce aux signatures • Taille tumorale et envahissement ganglionnaire utiles pour le stade • Signature moléculaire : meilleure idée de l’activité tumorale SABCS 2007

32. Méta-analyse : relation entre signature et survie sans rechute 17 cohortes  2908 patients suivi médian : 2 à 14 ans 52,6 % patientes classées haut risque sur expression génétique 20,5 % ont fait des métastases dont 31,2% haut risque et 8,5 % bas risque Lyman Clin Breast Cancer 2006; 7:372-379

39. En conclusion • Pas d’attitude pratique à tirer de tout cela • Manque de contrôles de qualité • Validation obligatoire par des études rétrospectives et prospectives • Places des essais thérapeutiques (études en cours pour confirmer le rôle des outils basés sur la biologie moléculaire-gene expression profiling) • Prélèvements tumoraux nécessaires • Bonnes pratiques à diffuser avec classification des phases de validation des « biomarqueurs »

40. Les différents facteurs