第二十二章肝炎病毒（ Hepatits Virus ）

第二十二章肝炎病毒（Hepatits Virus） • 肝炎病毒是引起病毒性肝炎的病原体，这些病毒分别属于不同病毒科，性状显著不同，但均以肝细胞为唯一复制场所，引起病毒肝炎

甲型肝炎病毒（HAV） 乙型肝炎病毒（ HBV ）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（ HDV ）戊型肝炎病毒（ HEV ）消化道传播，急性肝炎，不转为慢性及携带者血行传播，急慢性肝炎，并与肝硬化、肝癌相关缺陷病毒， HBV为其辅助病毒

第一节甲型肝炎病毒（HAV） 甲型肝炎病毒是甲型肝炎的病原体，属于小RNA病毒科肝病毒属 • 一、生物学性状 • 形态结构（与肠道病毒相似） • 球形， 27-32nm，单正链RNA，20面体，无包膜 • 电镜下两种颗粒同时存在 • 实心：有感染性，有抗原性 • 空心：无感染性，有抗原性

HAV, EM

抗原性：只有一个血清型，抗原性稳定 • 动物模型：黑猩猩、狨猴、猕猴。 • 细胞培养：在人与猴肝、肾细胞内增殖特点： • 增殖缓慢 • 不释放 • 无CPE • 无血凝 • 我国研制HAV减毒活疫苗（H2株）为宿主适应性突变株，抗原性优于国外F减毒株 • 抵抗力:较强，对热、消毒剂抵抗力强，对uv 敏感 4周，冻融，放免法测抗原

HAV为非溶细胞型病毒 排毒高峰先于转氨酶高峰 HAV并不直接损伤肝细胞主要为免疫病理损伤证明根据（增殖）（破坏肝细胞）二、致病性及免疫性 • 传染源：病人（潜伏后期、急性早期传染性最强） • 途径：粪—口传播，污染水源、食物（海产品），可造成爆发流行 • 发病机制：尚不十分清楚

病程4-8周，自限性，预后好，不转为慢性，无肝硬化等病程4-8周，自限性，预后好，不转为慢性，无肝硬化等急性黄疸性肝炎急性无黄疸性肝炎重型肝炎（急性肝坏死）少见 • 临床表现 • 主要见于儿童、青少年，多为隐性感染 • 潜伏期：15-50天（30天） • 临床类型： • 免疫力：较牢固

Jaundice

三、微生物学检查与防治 • 检查 • 测抗原——及早，发病1W后只有半数（+） • 测抗体 • ——HAV- IgM——新近感染 • ——HAV- IgG——既往感染及流行病学调查 • 中和型抗HAV——疫苗效果 • 防治 • 一般预防 • 减毒活疫苗 • 丙球—紧急预防

第二节乙型肝炎病毒（HBV） • 一、生物学性状 • 形态与结构 • 结构：完整的HBV颗粒（ Dane颗粒），呈球形，42nm，具有双层衣壳 • 1.外衣壳（相当于包膜）：由脂质双层与蛋白质组成含有——乙型肝炎表面抗原（HBsAg） ——多聚人血清白蛋白受体（PHSAr）即吸附位点 ——前S抗原（Pre-S1.2） • 2.内衣壳 20面体，含有 • 乙型肝炎核心抗原（HBcAg） • 乙型肝炎e抗原（HBeAg） • 3.核心：DNA及DNA聚合酶

乙肝病毒的结构

形态：电镜下病人血清中有三种病毒颗粒 1.大球形颗粒：42nm，即（ Dane颗粒），三种抗原均有，有传染性 2.小球形颗粒. 22nm 3.管形颗粒22nm×100~700nm . 只有HBsAg，复制中过剩的外衣壳，无传染性

乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管型颗粒， EM

乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管型颗粒乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管型颗粒

基因结构与复制方式 • 基因结构 HBV的DNA为不完全双链环状DNA（未闭合环状双链DNA） • 长链——负链O（L-）—为模板，编码病毒蛋白，含有4个开放读码框架（OPF） • 短链——正链（S+）

ORF S区： S基因 PreS1. 2基因 HBsAg PreS1. 2 C区：C基因 Pre-C基因 HBcAg Pre-C 蛋白经切割—HBeAg P区：编码DNA多聚酶（逆转录酶功能） X区：编码x蛋白（HBxAg）—激活原癌基因，与肝癌发生发展有关

乙肝病毒的基因组

HBV的DNA 复制方式 DNA聚合酶 S+延长修补完整双股环状DNA 超螺旋环状DNA 以DNA-为模板 RNA聚合酶转录两种RNA 长短 mRNA mRNA DNA复制模板 DNA聚合酶逆转录活性转译转译模板子代L- 子代S+ 复制外衣壳蛋白内衣壳蛋白结合不同步、过剩结合结合成Dane

乙肝病毒的增殖周期

抗原组成 1.表面抗原（HBsAg） • 三种颗粒上均有 • 大量存在于患者血中，是HBV感染的主要标志 • 具有抗原性（弱），其抗体HBsAb）为中和抗体，建立免疫标志 • 是制备疫苗的最主要成分 2.核心抗原（HBcAg） • 存在于Dane颗粒上 • 血中不能检出（仅存在于肝细胞内） • 抗原性强，其抗体HBsAb——无中和作用 ——IgM—提示HBV正在复制 ——IgG—持续时间长

3.e抗原（HBeAg） • 存在于内衣壳，为可溶性蛋白，可游离存在于血中与Dane颗粒出现平行 • 其消长与DNA聚合酶消长一致 • 有抗原性，抗体HBeAb • 无中和作用（与游离HBeAg结合，不能阻止吸附） • 与肝细胞表面HBeAg结合，破坏受感染细胞，建立部分免疫力 • Pre-C突变株，不被HBeAb识别故作为HBV复制及血清具有强感染性的标志

动物模型与细胞培养 • 动物模型——黑猩猩 • 细胞培养——不成功 • 抵抗力强：对低温、UV、干燥均有耐受性（HBV感染性与HBsAg阳性并非一致）

二、致病性与免疫性 世界范围传播，危害大，全球携带者3.5亿，我国1.2亿，携带者10% ，各年组均可发病，多种临床表现，并演变成肝硬化或肝癌 • 传染源（血清传染性） • 病人——潜伏期，急性期，慢性活动期 • 携带者——更危险 • 传播途径 1.血行传播 2.母婴传播（垂直感染，经产道，哺乳） 3.其它——接触传播（外分泌液，性途径）

临床类型 • 潜伏期：60-180天病毒潜伏期1-2W 临床潜伏期60-180天 • 隐性感染 • 急性肝炎 • 重症肝炎 • 慢性迁延性肝炎 • 慢性活动性肝炎 • 携带者说明免疫病理肝细胞损伤

急性肝炎 • 潜伏期 • 前驱期—1-2周，疲乏不适，低热，胃肠道症状，右腹部不适，疼痛，肝大 • 黄疸期—以上症状加重，但发热减退，黄疸（巩膜黄染、浓茶样尿），可持续1个月，转氨酶升高，肝功异常 • 恢复期—症状减退，肝功正常 • 重症肝炎：急性肝炎发展而来，急性肝坏死 • 慢性迁延性肝炎—急性肝炎的持续性，一般在12个月 • 慢性活动性肝炎—慢性进行性损害，或时好时坏，经常活动，可发展成坏死性肝硬化

致病性与免疫机制 HBV对肝细胞无直接损伤作用，肝细胞损伤是由于免疫病理损伤所致，程度与免疫应答强度有关，故乙肝的临床表现多样化 1.病毒感染波及肝细胞数少，免疫功能正常（急性肝炎） 2.病毒感染波及肝细胞数多，细胞免疫过程（重症肝炎） 3.免疫功能低下（慢性肝炎、肝硬化） 4.对HBV形成免疫耐受（携带者）

HBV与原发性肝癌的关系 1.HBV患者及携带者肝癌发生率比未感染人群高217倍 2.肝癌患者HBV感染标志比自然人群高 3.HBV-DNA与肝癌细胞DNA分子杂交（+） 4.土拨鼠试验 • 出生即感染肝炎病毒——3年100%肝癌 • 未感染者——无一只发生 5.HBxAg与肝癌发生有关

局灶性肝坏死

肝硬化

肝硬化、坏死

急性乙肝（潜伏期、急性期） HBV的慢性肝病、慢性乙肝、肝硬化、肝癌携带者 HBsAg（+）无HBV感染窗口期：与抗HBs形成复合物 HBsAg（-）三、微生物检查法 HBV抗原，抗体检测（两对半）及结果分析 HBsAg——特异性感染标志

抗HBc 抗HBc—IgM——HBV正在复制，其下降速度与预后有关 HBeAg——HBV在体内复制，有强传染性，转阴则表明复制停止抗Hbe——机体获一定免疫力，但不具有中和作用，不代表复制停止患者—已痊愈疫苗接种—获得免疫力（成功）抗HBs——中和抗体

血清HBV-DNA检测——病毒存在和复制最可靠指标血清HBV-DNA检测——病毒存在和复制最可靠指标 • 血清DNA聚合酶检测——病毒正在复制

防治原则 • 一般预防——切断传染源 • 严格消毒病人，携带者的血液及分泌物 • 严格筛选献血员 • 重视医源性传播 • 特异预防 • 主动——乙肝疫苗 • 被动——抗HBs-IgG • 治疗：抗病毒，保肝

第三节丙型肝炎病毒（HCV） 曾被称为肠道外传播的非甲非乙型肝炎（PT-NANB），1989年命名为HCV 一、生物学性状 • HCV呈球形，50nm，单正链RNA，有包膜 • 黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成功 • 包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，为感染易于慢性化的主要原因 • HCV分6个基因型（我国HCV1、2多见）

HCV, EM

二、致病性与免疫性 • 传染源及传播途径与乙肝相似，但潜伏期短5-10周 • 多见于输血后肝炎（80-90%） • 临床类型轻重不一（急性、慢性、携带者） • 感染极易慢性化（>90% ）、肝硬化（20%）、肝癌（欧美50-70% ，我国10%） • 免疫力不牢固，疫苗制备困难

肝硬化

第四节丁型肝炎病毒（HDV） • 为缺损病毒，其辅助病毒为HBV • 球形，核心为RNA与HDAg，其衣壳为HBV外衣壳（HBsAg） • 传播方式与HBV相似 • 与HBV共同感染或重叠感染，易发生重症肝炎，死亡率高 • 如能抑制HBV，HDV则不能复制

第二十二章肝炎病毒（ Hepatits Virus ）