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Malattie della mielina

Malattie della mielina. Sclerosi Multipla. Patologia demielinizzante infiammatoria multifocale del SNC a verosimile patogenesi autoimmune. 1. Malattie demielinizzanti (SM) Distruzione della mielina normalmente costituita 2. Malattie dismielinizzanti Errore di sintesi o di metabolismo.

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Malattie della mielina

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Presentation Transcript


  1. Malattie della mielina

  2. Sclerosi Multipla Patologia demielinizzante infiammatoria multifocale del SNC a verosimile patogenesi autoimmune

  3. 1. Malattie demielinizzanti (SM) Distruzione della mielina normalmente costituita 2. Malattie dismielinizzanti Errore di sintesi o di metabolismo

  4. La mielina 75% lipidi: 20-25% proteine • PLP (proteina proteolipidica) 50% • MBP (proteina basica della mielina) 30-35% • MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5% • MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.) 0.05% • a B-cristallina • CNPasi (2’3’nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)

  5. Epidemiologia • Prevalenza • Nord America >200/100,000 • Nord Europa 100/100,000 • Regioni tropicali 5/100,000 • Italia 50/100,000 (incidenza 2-4 casi 100,000 abitanti per anno) • F/M = 2-3/1 • Picco massimo di incidenza 30 anni

  6. >30 casi 5-25 casi < 5 casi

  7. Europa centro-settentrionale (>46° latitudine) Prevalenza Incidenza Casi/100,000 Casi/100,000 • Norvegia: 31 1.9-5.5 • Islanda 60 2.7 • Finlandia 92 2.3-3.3 • Svezzia 52 2.5 • UK 96-144 4.7-7.2 • Olanda 54 3.3 • Germania 43-108 1.9-3.9 • Polonia 43-62 2.2 • Cecoslovaccha 51-89 / • Ungheria 32-79 0.8-3.2 • Svizzera 110 /

  8. Europa Meridionale (36°-46° latitudine) Prevalenza Incidenza Casi/100,000 Casi/100,000 • Bulgaria 30 / • Croazia 28-122 5.9 • Francia 58-58 / • Grecia 29 1.8 • Romania 26 / • Slovenia 83 2.9 • Spagna 33-57 2.1-3 • Italia continentale 21.5-69.4 1.4-2.1 • Sardegna 60-143 3.4-6.4 • Sicilia 52.3-120.2 2.3-5.7

  9. Da G. Rosati: The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update Neurol Sci (2001) 22:117-139

  10. SM in Sicilia Prevalenza (PD) Incidenza • Enna(Dean G. 1975)53.2 (1975) / • Enna(Grimaldi L.2001)120 (1995) 5.7 (86-95) • Caltanissetta(Savettieri G. 1981)51.0 (1981) / • Agrigento(Dean G. 1975)32.0 (1975) / • Monreale(Savettieri G. 1980)43.3 (1980) / • Monreale(Savettieri G .1991)72.4 (1991) 3.3 (81-91) • Catania (Nicoletti A. 2001)58.5 (1995)2.3 (75-95) • Catania(Nicoletti A. ****) 90.0 (2000) 5.5 (90-00) • Bagheria (Savettieri G .2000) / 4.4 (85-94)

  11. Eziopatogenesi • Fattori genetici • HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1 • Fattori ambientali (migrazione) • Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes, retrovirus, JC etc)

  12. Anatomia patologica • Placca acuta attiva = edema e flogosi • Placca cronica attiva = demielinizzazione • Placca cronica silente = gliosi astrocitaria E caratteristica la presenza di un infiltrato infiammatorio con cellule di tipi istiocitico-macrofagico, linfociti T e plasmacellule in sede perivascolare ed alla periferia della placca attiva, acuta o cronica.

  13. Placche di demielinizzazione • Sede = corpo calloso e sb peiventricolare e cervelletto • Sede perivasale • Da meno di un millimetro a qualche centimetro

  14. Eziopatogenesi • Attivazione dei linfociti T (CD8+) al livello periferico • Migrazione attraverso la BEE • Formazione di infiltrato infiammatorio • Danno alla mileina

  15. Autoreactive T Cells Danger Signal or Trigger T T T T T Activation, Differentiation,Clonal Expansion Adhesion/Attraction T Periphery Transmigration T BBB B APC T IFN- Antibodies Local Reactivation M CNS APC T TNF- Release of Cytokines; Recruitment of M NO TNF- Demyelination and Axon Loss MS Pathogenesis Adapted with kind permission from Prof. R. Hohlfeld.

  16. Patogenesi della SM • Attivazione cellule T periferiche specifiche per PBM • Linfociti T attivati aumentano l‘espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali della BEE (integrine, V-CAM), che consentono al linfocita di aderire alle cellule endoteliali. Processo mediato da citochine pro-infiammatorie TNFa INFg etc.) • Legame delle integrine con le controparti presenti sui linfo-monociti (I-CAM) • Liberazione di enzimi litici (metallo-proteasi, gelatinasi) • Scissione delle giunzioni endoteliali • Alterazione della BEE • Diapedesi delle cellule immunitarie • Cellule T attivate rilasciano citochine pro-infiammatorie (INFg, TNFa etc.) • Macrofagi perivascolari e microglia agiscono come cellule presentanti l’antigene ai linfociti T (componenti mieliniche legate al complesso maggiore di istocompatibilità II) portando alla proliferazione dei Linfociti T. • T citotossici, macrofagi, microglia producono citochine pro-infiammatorie che attaccano gli oligodendrociti. (Demielinizzazione) • Cellule T stimolano le cellule B a produrre anticorpi contro i componenti della mielina • Interazione antigene anticorpo, rilascio di complemento, stimolazione dei fagociti e lisi degli oligodendrociti • Ulteriore alterazione della BEE

  17. Mielina ed autoimmunità • 75% lipidi: • PLP (proteina proteolipidica) 50% Nel caso della Sm la risposta immunitaria nei confronti della PLP non sembra essere l’evento primario nella patogenesi della malattia • MBP (proteina basica della mielina) 30-35% La risposta T linfocitaria alla MBP comporta una produzione citochinica di tipo Th1 (INF gamma, TNF alfa IL2) • MAG (Glicoproteina associata alla mielina) 0.5% Non è implicata nella SM • MOG (glicoproteina mielinica oligodendrocitaria.) 0.05% Da molti ritenuta il principale target primario dell’autoimmunità • a B-cristallina • CNPasi (2’3’nucleotide ciclica-fosfodiesterasi)

  18. Citochine e SM • I linfociti T CD4+ e CD8+ T helper 1 (Th1) • secernono:IL-2 INFg TNF • Stimolano la produzione di altre citochine Th1 • Bloccano le Th2 • Favoriscono l’espansione clonale di linfociti T Citotossici • Mediano le reazione di ipersensibilità ritardata. T helper 2 (Th2) • Producono: IL-4 IL-5 IL-10 e IL-13 • Inducono la sintesi di IgE • Mediano le reazioni allergiche

  19. LLa doppia natura dell’infiammazione nella SM Pro-infiammatoria e fattori neurotossici Anti-infiammatoria e fattori neuroprotrttivi • Th1 cytokines • TNF- • IL-1 • Nitric oxide • Reactive oxygen species • Glutamate • Antibodies and complement • Cell-mediated neurotoxicity • Th2 cytokines • TGF- • IL-1 • Neurotrophic factors – BDNF – NGF – NT-3 – CNTF – GDNF DANNO TESSUTALE PROTEZIONE TESSUTALE

  20. Normal White Matter Plaque Lymphocytes Neurons Myelin Axons Astrocytes Macrophages MS: A Disease of Severe Myelin, Axonal, and Neuronal Losses Adapted with kind permission from Dr. W. Brück.

  21. Axonal Damage in MS Nonphosphorylated neurofilaments Terminal axonal ovoids 64 m 45 m Adapted with permission from Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278-285.

  22. Eziopatogenesi • Fattori genetici • HLA-A3, B7, -DR2, -DQW1 • Fattori ambientali (migrazione) • Ipotesi virale (morbillo, parotite, Herpes, retrovirus, JC etc)

  23. Fattori dell’ambiente fisico, biologico, sociale Fattori A Fattori B Fattori C Trigger Suscettibilità Genetica Fattori in grado di modulare il decorso Geni Multipli SM Conclamata Età critica B Età critica C Età critica A Infanzia Adolescenza Età adulta

  24. INTERAZIONE MULTIFATTORIALE TRA INFLUENZE AMBIENTALI E GENETICO-RAZZIALI NELLA EZIOLOGIA DELLA SCLEROSI MULTIPLA: PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO Fattori intrinseci all’individuo Fattori dell’ambiente biologico Razza Agenti infettivi e virus in particolare Predisposizione genetica Dieta e nutrizione Età Traumi Sesso Interventi chirurgici Familiarità Contatti con animali Genitura Vaccinazioni-immunizzazioni Gravidanze Fattori dell’ambiente fisico Fattori dell’ambiente sociale Latitudine Classe sociale e scolarità Altitudine Condizioni igienico-sanitarie Clima Occupazione Agenti ambientali Esposizione ad agenti tossici Composizione delle acque e del suolo nell’ambiente di lavoro

  25. Ipotesi infettiva: ruolo del EBV • US Cohort (US Army) • Prospective nested case-control study (83 casi e 166 controlli) • RR19.7 (95%CI2.2-174) (VCA) • RR 33.9 (95% 4.1-283) (EBNA) • Nessuna associazione per CMV • Nessuna associazione per Chlamydia pneumoniae* Levin LI et al., JAMA 2003 *Munger KL Neurology 2004

  26. Ipotesi infettiva: ruolo del EBV • Northern Sweeden Health and Disease (NSHDS) • Prospective nested case-control study (73* prospective cases; 161 retrospective cases) • *OR 4.2 (95%CI 1.9-11) (EBV-EBNA) • *OR 2.3 (95%CI 1.0–5.1) (HH6) • *OR 11 (95%CI 1.5--75) (EBV-EBNA) (< 5 anni) • *OR 12 (95%CI 1.8–76) (HH6) (< 5 anni) • Nessuna associazione per HSV, VZV Morbillo, *Sundstrom Neurology 2004

  27. Quadro clinico • Interessamento dei nervi cranici • Disturbi motori • Disturbi sensitivi • Disturbi della coordinazione e dei movimenti • Disturbi sfinterici e sessuali • Altri

  28. Sintomi d’esordio • Ipostenia 30% • Neurite Ottica 22% • Parestesie disestesie 18% • Sintomi cerebellari 15% • Diplopia vertigini, disturbi della minzione 10% • Manifestazioni parossistiche o psichiche 5%

  29. Esordio della malattia • Disturbi motori • Più frequente negli esordi tardivi (46% >40 anni) • Disturbi sensitivi • Meno frequente negli esordi precoci • Disturbi cerebellari 15% • Neurite ottica • 20-25% <20 anni • 16-18% 20-40 anni • Si riduce dopo i 40 anni • Diplopia • più frequente negli esordi precoci

  30. Altri sintomi d’esordio (<10%) • Nevralgia del trigemino • Disturbi parossistici di altra natura • Lesioni dei nervi cranici oltre n.ottici ed oculomotori • Manifestazioni epilettiche • Disturbi urogenitali • Disturbi delle funzioni cognitive e della sfera affettiva

  31. Modalità d’esordio • Monosintomatico (2/3 casi); più frequente negli esordi tardivi (paraparesi spastica progressiva) • Acuto-Subacuto (70% dei casi ad esordio giovanile) • Progressivo (frequente negli esordi tardivi)

  32. Evoluzione • Fatica • Disturbi urogenitali • Disturbi intestinali e della funzione sfinterica anale • Dolori • Epilessia • Disturbi parossistici • Disartria e disfagia

  33. Che cos’è una esacerbazione o ricaduta • Comparsa di nuovi sintomi o ricomparsa di sintomi pregressi • Aggravamento di sintomi preesistenti • Durata superiore alle 24 ore • Le ricadute devono essere separate da almeno 1 mese • Esclusione di pseudoattacchi • Frequenza delle ricadute 0.6 annue (0.9 RR e 0.6 RP)

  34. Decorso • Ricadute e remissioni (RR) 30% • Progressiva e a ricadute (PR) 10% • Secondariamente progressiva (SP) 25% • Primariamente –progressiva (PP) <20% • Varianti benigne 15% (EDSS 3.5 dopo 10 15 anni) • Varianti maligne 5%

  35. Passaggio a forme secondariamente progressiva • Età media 38 anni • 1-5 anni dall’esordio: 12.1% SP • 6-10 anni dall’esordio: 41.3% • 11-15 anni dall’esordio: 57.6%

  36. Expanded Disability Status Scale (EDSS) Sistemi FunzionaliPunteggi • FP (piramidale) 0-6 • FC (cerebellare) 0-5 • FT (Trocoencefalico) 0-5 • FS (Sensitivo) 0-6 • FSf (Sfinterico) 0-6 • FV (Visivo) 0-6 • FM (Mentale) 0-5 • Altro* 0-1 • Spasticità 0-3 • EDSS 0-10

  37. Disabilità • E’ variabile ma in relazione alla durata di malattia. • EDSS = 3 (segni di disfunzione neurologica senza effetti sull’autonomia) 1/3 casi tra 2-7 anni 1/3 casi entro i 2 anni 1/3 casi oltre i 7 anni (Mediamente entro i 7 anni ) • EDSS = 6 (severa limitazione dell’autonomia) • 9-15 anni.

  38. Inflammation and Axonal Loss in MS Repairing-Remitting Secondary Progression Clinical Disability Clinical Threshold Brain Volume Inflammation Axonal Loss Frequent inflammation, demyelination, axonal transection, plasticity, and remyelination Continuing inflammation, persistent demyelination Infrequent inflammation, chronic axonal degeneration, gliosis Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.

  39. Aspettative di vita • Sopravvivenza media > 25 anni • Morte per cause correlate alla disabilità ma indipendenti dalle lesioni neurologiche (broncopolminiti, polminiti ab ingestissepsi etc)

  40. Prognosi • Fattori prognostici positivi • Esordio giovanile • Sintomi monofocali • Interessamento troncale e n.ottico • Sintomi sensitivi • Recupero totale • >tempo intercorrente tra i primi due attacchi • Fattori negativi • Esordio tardivo • Precoce interessamento cerebellare o piramidale • Esordio multifocale

  41. Indagini paracliniche • TC encefalo • RMN • Potenziali evocati (PEV, BAEP, SEP) • Liquor (IgG index; Bande oligoclonali)

  42. Risonanza Magnetica Nucleare • Percentuale di positività 90% dei casi definiti • Più bassi i valori di specificità. • I focolai di demielinizzazione appaiono iperintensi in T2 e DP prevalentemente disposti attorno i ventricoli laterali, possono confluire. Evidenziabili lesioni anche a livello del tronco e del midollo • L’impiego di gadolinio (contrasto paramagnetico) fornisce elementi utili sulla dimostrazione di placche con rottura di barriera permettendo un giudizio sul grado di attività

  43. Potenziali evocati • PEV • Permette lo studio delle vie ottiche ed il riscontro di lesioni silenti dimostrando la disseminazione spaziale • Alterati 60-80% casi (Aumento di latenza dell’onda P100) • BAEP • Utili nell’evidenziare lesioni tronco-encefaliche • Alterati nel 40-60% di casi • 40% casi asintomatici per lesioni del tronco encefalo • Anomalie polimorfe ad eccezione dell’onda I • PESS • Esplorano l’integrità del midollo e del troncoencefalo • Alterati solo nel 60% dei casi

  44. Alterazione del CSF • Presenza di bande oligoclonali IgG 95% • Aumento dell’indice di Link 90% • Aumento delle IgG/albumina 80% • Aumento delle IgG/proteine tot 70% • Aumento delle IgG 60% • Modesta pleiocitosi 50% • Modesta proteinorrachia 30%

  45. Criteri di Poser (1983) • SM clinicamente definita • SM clinicamente probabile • SM definita con supporto di laboratorio • SM probabile con supporto di laboratorio

  46. Criteri di Mc Donald (2000) Obbiettivo primario: dimostrazione della disseminazione nel tempo e nello spazio delle lesioni.

  47. PRESENTAZIONE CLINICA 2 o + attacchi; evidenza clinica obbiettiva di due o + lesioni 2 o + attacchi; evidenza clinica obbiettiva di 1 lesioni DATI AGGIUNTIVI NECESSARI Nessuno Disseminazione spaziale dimostrata alla RMN o 2 o più lesioni alla RM suggestive per SM e positività al LCR o attendere un nuovo attacco coinvolgente una sede diversa Criteri di Mc Donald (2000)

  48. PRESENTAZIONE CLINICA 1 attacco; evidenza clinica di 2 o più lesioni 1 attacco; evidenza clinica obiettiva di 1 lesione presentazione monosintomatica sindrome clinicamente isolata DATI AGGIUNTIVI NECESSARI Disseminazione temporale dimostrata con RM o secondo attacco clinico Disseminazione spaziale dimostrata alla RMN o 2 o più lesioni alla RM suggestive per SM e positività al LCR con disseminazione temporale dimostrata con RM o secondo attacco clinico Criteri di Mc Donald (2000)

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