LO SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI DELLA TIROIDE (ATD)

1. LO SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI DELLA TIROIDE (ATD) OFTALMOPATIA BASEDOWIANA MORBO DI BASEDOW/ GRAVES TIROIDITE AUTOIMMUNE

2. ATD Patogenesi: concetti generali Fattori genetici Fattori ambientali Perdita della tolleranza immunitaria Th1/Th2 balance Autoanticorpi (TSBAb) Autoanticorpi (TSAb) T cells autoreattivi TSH-R bloccanti TSH-R stimolanti Danno tireocitario Morbo di Graves Ipotiroidismo

3. Gene coinvolti nelle ATD • MHC • Fas-FasL • Cytokines • T-cell receptor • Immunoglobulins • CTLA-4

4. Un gran numero di geni, ognuno conferente un piccolo aumento del rischio, finchè si supera una certa soglia e la malattia compare (esempio: HLA, CTLA-4) Un piccolo numero di geni necessari, relativamente comuni nella popolazione. La malattia si sviluppa quando tutti questi geni si attivano Determinanti genetici ATD: due ipotesi

5. Fattori non genetici coinvolti nella patogenesi della ATD • Ormoni • Apporto alimentare di iodio • Fumo • Invecchiamento • Farmaci • Radiazioni ionizzanti • Infezioni • Stress

6. Agenti infettivi • Rilascio di autoantigeni • Altarata espressione di molecole di membrana • Attivazione policlinale del sistema immune

7. Assunzione di iodio (evidenze sperimentali) • Alto apporto di iodio esacerba la tiroidite spontanea in animali da esperimento • La molecola della Tg ricca di iodio è più immunogenica • Lo iodio ha effetto citotossico su colture di cellule tiroidee umane • Lo iodio aumenta la produzione di heat shock proteins in cellule tiroidee in coltura

8. Assunzione di iodio (studi epidemiologici) • La profilassi iodica o il trattamento con iodio si possono associare ad un aumentata prevalenza di tiroidite linfocitaria • Abitanti di aree a alto apporto iodico hanno una elevata prevalenza di anticorpi antitiroide

9. Attivazione di tiroidite autoimmune nei fumatori: ipotesi patogenetica Fumo Aumento del volume tiroideo ed esposizione di antigeni Ridotta azione della T3 a livello tissutale Aumento del TSH

10. Attivazione di tiroidite autoimmune nei fumatori: ipotesi patogenetica Fumo Aumentata esposizione di antigeni Attivazione immunitaria

11. Antigeni tiroidei • Principali antigeni tiroidei • Tireoglobulina (Tg) • Tireoperossidasi (TPO) • TSH-R • Altri antigeni classici • “second colloid antigen”(CA2) • Ormoni tiroidei (T4 e T3) • Nuovi antigeni tiroidei • sodium-iodide symporter (NIS) • Megalin (gp330) • Altri antigeni di membrana

12. Tireoglobulina • Glicoproteina dimerica di 660 kDa, 19 S • Braccio lungo del cromosoma 8 • Principale componente della colloide

13. Anticorpi anti-Tg Più frequentemente IgG IgG4 in Morbo di Basedow e IgG2 in tiroidite autoimmune Non fissano il complemento

14. Ab-Tg Ruolo patogenetico Elementia favore Elementi contrari

15. Elementi contrari • Assenza di azione biologica • Presenza in soggetti sani • Assenza di correlazione tra i livelli sierici degli Ab e l’attività della malattia

16. Elementi a favore • Aumentato rischio di tiroidite post-partum in donne con precedente rilievo di AbTg • Induzione di tiroidite autoimmune in animali mediante trasferimento passivo di AbTg.

17. Enzima localizzato sulla membrana dei tireociti • Glicoproteina contenente un gruppo EME • Cromosoma 2 Tireoperossidasi TPO

18. 100 kDa, 933 aa • responsabile dell’accoppiamento dei residui tirosilici della Tg con lo Iodio

19. Anticorpi anti-TPO Ruolo patogenetico Elementi … a favore contrari

20. Elementi a favore • Sono più frequentemente riscontrati nei pazienti con malattie autoimmuni della tiroide rispetto agli AbTg • Correlazione diretta tra i livelli sierici degli Ab e la fase attiva della tiroiditeautoimmune

21. Frequenza di Ab Tg/TPO

22. Elementi a favore • Fissano il complemento • Attività citotossica in vitro. Possibile coinvolgimento nello sviluppo di ipotiroidismo nelle tiroidite autoimmuni (TA)

23. Elementi contrari Il titolo degli Ab TPO non è correlato con la funzione tiroidea né con il tipo di malattia tiroidea

24. Significato Il loro dosaggio è il più utilizzato elemento diagnostico per l’identificazione dell’origine autoimmune delle patologie tiroidee.

25. Recettore del TSH (TSH-R) • Membro della famiglia dei recettori associati a proteine G • Struttura: sette domini transmembrana, • Cromosoma 14 • Peso molecolare 84 kDa, 744 aa • Struttura conservata tra le diverse specie

26. TSH-R • Sito di legame del TSH localizzato sul dominio extracellulare • Dominio transmembrana e intracellulare coinvolti nella transduzione del segnale

27. TSH-R • Il legame del TSH induce una modificazione conformazionale nel dominio trans e intracellulare che modifica l’interazione con proteine G • Incremento della produzione di C-AMP intracellulare • Incremento uptake dello iodio, sintesi Tg, TPO, rilascio ormoni tiroidei, cresctita del tireocita

28. Anticorpi anti-TSH-R

29. Ruolo patogenetico TSH-R-SAb e TSH-R-BAb A differenza degli AbTg e degli AbTPO, gli TSH-R-SAb e TSH-R-BAbhanno ruolo patogenetico nel Morbo di Basedow e nella tiroidite atrofica

30. Azioni biologiche TSH-R-SAb (stimolanti) • Stimolano: • Adenilato ciclasi • L’uptake dello iodio • La sintesi della Tg e della TPO • La crescita cellulare

31. Azioni biologiche TSH-R-BAb (Bloccanti) • Bloccano il legame del TSH al TSH-R, riducendo: • L’azione dell’ Adenilato ciclasi • L’uptake dello iodio • La sintesi della Tg e della TPO • La crescita cellulare

32. Tiroiditi Malattie infiammatorie della tiroide Decorso acuto, subacuto o cronico

33. Classificazione Cronica Con gozzo Atrofica Giovanile Focale Transitoria Silente Post-partum

34. Tiroidite autoimmune • E’ la principale causa di ipotiroidismo • Età media alla diagnosi: 50-60 anni • F/M : 5-7/1

35. Prevalenza di AT in autopsie negli USA maschi femmine 20 % 41,4 % Caucasici 8,5 % 17,4 % Afro-mericani (Okayasu, 1994)

36. Segni clinici • Gozzo / atrofia tiroidea • Eutiroidismo / ipotiroidismo

37. Funzione tiroidea nella tiroidite autoimmune Eutiroisimo Ipotiroidismo subclinico 7 % 30 % 7 % 30 % Ipotiroidismo conclamato 63 % 63 % (Dayan, NEJM 1996)

38. Tiroidite autoimmune: associazione con altre malattie autoimmuni non-organo specifiche • Psoriasis • Artrite reaumatoide • LES • Sjogren’s syndrome • Epatite autoimmune

39. Tiroidite autoimmune: associazione con altre malattie autoimmuni organo specifiche • Morbo di Addison • Diabete tipo 1 • Myasthenia Gravis • Alopecia • Vitiligine • Morbo celiaco

40. Autoimmune chronic thyroiditis ultrasound

41. Autoimmune chronic thyroiditis pathology Focale Diffusa

42. Trattamento • Solo autoimmunità • Nessun trattamento (No steroidi) • Ipotiroidismo • L-T4 • Gozzo • LT4

43. Morbo di Graves Gozzo diffuso Ipertiroidismo

44. Patogenesi Autoanticorpi TSH-R Si legano al TSH-R e mimano la funzione del TSH

45. Graves’ Disease Normal Graves’

46. Prevalenza degli TSAb nel morbo di Graves

47. Sintomatologia SEGNIPREVALENZA (%) Gozzo 35-100 Tachicardia 60-100 Tremori 40-95 Fibrillazione atriale 10-40 Cute calda e sudata 60-100 Dimagramento 60-100 Iperatività 60-100 Oftalmopatia 50-60

48. Graves’ Disease

49. Terapia Farmacologica Definitiva (chirurgia o radioiodio)

50. Oftalmopatia