PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES NODULES THYROIDIENS : SUR LES BASES DES CONSENSUS

1. PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES NODULES THYROIDIENS : SUR LES BASES DES CONSENSUS Jean-Louis Wémeau Clinique Endocrinologique Marc Linquette CHRU de Lille – France GMET Marrakech 19 janvier 2013

2. Femme 32 ans • Découverte par la palpation d’une tuméfaction cervicale droite, mobile lors des mouvements de déglutition, ferme, lisse, régulière, de 2 cm de diamètre, sans hypertrophie du reste de la glande thyroïde, sans adénopathie palpable • Pas de disgrâce esthétique, pas de gêne fonctionnelle, pas de signe suggestif de dysfonction thyroïdienne. • Grand-mère maternelle opérée d’un goitre apparemment bénin, mère surveillée pour un petit goitre

3. Quelle exploration initiale ?

4. Quelle exploration initiale ? • TSH = 1,7 mU/L

5. Quelle exploration INITIALE ? - TSH +++ - en règle NORMALE - si TSH diminuée : NODULE FONCTIONNEL ? Scintigraphie [ou écho Doppler ?] - si TSH augmentée : THYROÏDITE LYMPHOCYTAIRE ? Anticorps antithyroïdiens anti TPO et si négatif antiTg Signification ? - nodule « vicariant » - thyroïdite - épithélioma - lymphome

6. Autres explorations biologiques ?

7. THYROGLOBULINE • en principe inutile • - marqueur du freinage hormonal ? • contexte de néoplasie diffuse + nodule • 1 ml de parenchyme thyroïdien = 2 ng de Tg • valeur adaptée : exclusion • taux > 1500 ng/ ml : probabilité

8. Autres explorations biologiques ? • Calcitonine = 17 ng/mL (N < 5) • Calcémie = 97 mg/L (2,5 nmol/L)

9. CALCITONINE • - indispensable si contexte familial de FMTC, NEM II • diarrhée, flush • nodule suspect de malignité • - systématique ? • marqueur biologique de malignité • - > 100 pg/ml • marqueur non spécifique • - insuffisance rénale • - hypergastrinémies • - pseudohypoparathyroïdies • - sepsis(interférence avec proCT) • - hyperplasie des cellules C • - autres tumeurs non thyroïdiennes

10. in ELISEI et al., JCEM 2004 La mesure de la CT améliore le pronostic du CMT

11. Mesure de la calcitonine basale • Corrélations avec • Âge • Poids • Sexe • Tabagisme • Méthode dépendante • R faible (0.128 – 0.180) mais significatif • Ref d’HerbomezEJE 2007: 157: 749-55. in d’HerbomezEJE 2007

12. Mesure initiale de CT basale dans les nodules • Tenir compte de • âge, • sexe, • poids, • état rénal • Confronter avec • Volume du nodule • Cytologie • Dosage de CT dans le liquide de rinçage de aiguille • Ne pas répéter si valeur initiale est normale Taux de CT fréquemment accrus chez les hommes d’âge mûr, en surpoids, ayant beaucoup fumé

13. CT basale entre 10 et 35 pg/mLConsensus de la SFE • Ne pas envisager d’emblée d’intervention • Les tests de stimulation ne permettent pas la distinction entre cancer et hyperplasie (à n’envisager que si est suspectée la responsabilité d’une tumeur extrathyroïdienne) • Envisager un 2ème contrôle après 3-12 mois. • Si CT en permanence accrue (>15 pg/mL chez femme, >30 pg/mL chez homme) • si CT >50 pg/mLou progression >20% = envisager la chirurgie • si valeur stable = renouveler les mesures, en doublant le temps de surveillance • si diminution = arrêter la surveillance

14. Autres explorations biologiques ? • Calcitonine = 17 ng/mL (N < 5) • Calcémie = 97 mg/L (2,5 nmol/L)

15. Autres évaluations ?

16. Autres évaluations ? • Lobe droit = 54 x 27x 17 mm, lobe gauche = 52 x 23 x 15 mm • Nodule au tiers inférieur du lobe droit, 23 x 17x 15 mm, isoéchogène, bien limité, cerné par un halo • Vascularisation mixte périphérique et centrale • Autre petit nodule sus-jacent, 6 mm de diamètre hypoéchogène, peu vasculaire • Pas d’adénopathie

17. échographie Echographie mode B • 1° Localisation - rapports • 2° Volume • 3° Echostructure • 4° Echogénicité • 5° Limites et formes • 6° Calcifications Mode Doppler • 1° Echo-Doppler couleur ou énergie ou directionnel • 2° Echo-Doppler pulsé • Vitesses circulatoires • Index de résistance Elastographie • Relative • transitoire

19. PAPILLAIRE VESICULAIRE

20. SIGNES ECHOGRAPHIQUES SUSPECTS DE MALIGNITE -Caractère solide et hypoéchogène du nodule - Limites floues, festonnées ou spiculées - Forme quadrangulaire - Effraction capsulaire - Envahissement des structures adjacentes - Disparition de la mobilité lors de la déglutition - Diamètre antéropostérieur > diamètre transverse - Microcalcifications - Macrocalcifications périphériques discontinues - Vascularisation de type IV (hypervascularisation intra-nodulaire exclusive ou prédominante) - Index de résistance vasculaire (IR) > 0,8 - Index de dureté élevé en élastographie - Adénopathie(s) dans les territoires de drainage.

21. Autres évaluations ?

22. Autres évaluations ? • Ponction du nodule le plus volumineux : • Abondance du matériel cellulaire • Irrégularites cellulaires avec images de chevauchement, anisonucléose, absence d’inclusions nucléaires • Conclusion : aspect de tumeur folliculaire (classe IV de Bethesda)

23. Quels nodules ponctionner ? • Un contexte à risque • antécédent de RP • histoire familiale de CMT ou NEM2 • maladie monogénique : Cowden, Carney, PRC, Mc Cune-Albright • CT élevée à 2 reprises • adénopathie • néoplasie diffuse • Un nodule à risque • cliniquement suspect • augmentation > 20% en un an • au moins 2 signes échographiquement suspects • nodule fixé par fixation du 18FDG-TEP

24. CYTOLOGIE = conditons requises • Préleveur-cytopathologiste expérimenté(s) • Indications du repérage échographique • attention au gel utilisé • Méthode optimale: étalement direct • Critères d’un prélèvement satisfaisant • 5 à 6 placards de plus de 10 cellules • Sauf si cellules suspectes/malignes • Sauf si thyroïdite • Présentation des résultats selon référentiel actuel Conférence de Bethesda octobre 2007 http://thyroidfna.cancer.gov/pages/conclusions/

25. Comment présenter les résultats? 1- non satisfaisant pour le diagnostic 2- bénin 3- lésion vésiculaire de signification indéterminée 4- tumeur vésiculaire/tumeur oncocytaire 5- lésion suspecte de malignité 6- malin Cellularité/préservation cellulaire Goitre nodulaire, thyroïdite, Basedow, foyer d’hyperplasie Irrégularités cytonucléaires dont on ne peut pas préciser l’origine Adénome versus carcinome Suspicion de cancer papillaire, médullaire, lymphome, métastase,anaplasique

26. Comment présenter les résultats? 1- non satisfaisant pour le diagnostic 2- bénin 3- lésion vésiculaire de signification indéterminée 4- tumeur vésiculaire/tumeur oncocytaire 5- lésion suspecte de malignité 6- malin ? Cellularité/préservation cellulaire <3% Goitre nodulaire, thyroïdite, Basedow, foyer d’hyperplasie 5-15% Irrégularités cytonucléaires dont on ne peut pas préciser l’origine 15-30% Adénome versus carcinome 60-75% Suspicion de cancer papillaire, médullaire, lymphome, métastase,anaplasique 97-99%

27. Cellules thyroïdiennes normales

28. Thyroïdite

29. Carcinome papillaire

30. Lésion folliculaire bénigne 2 à 3% de cancer

31. Lésion folliculaire suspecte 17 à 54% de cancer

32. Carcinome médullaire Carcinome anaplasique

33. Quelle attitude ?

34. Quelle attitude ? • Opérér ? Qulle chirurgie ? • Surveiller ? Quelles modalités ? • Autres explorations ?

35. Quelle attitude ? • Opérér ? Qulle chirurgie ? • Surveiller ? Quelles modalités ? • Autres explorations ? • Élastométrie • Scintigraphie • iode 123, Technetium • MIBI • Nouvelle poncction • Imunohistochimie • BRaf

36. Scintigraphie = détection de foyers captants, potentiellement autonomes et hyperfonctionnels

37. Scintigraphie couplée Thallium versus Technetium

38. Scintigraphie couplée MIBI-Technetium versus Iode 123

39. Preoperative Diagnosis of Benign Thyroid Nodules with Inderminate Cytology Electron Kebebew ENDO Houston June 2012 EKAlexander et al. NEJMed August 2012 • 15-30 % des cytologies indéterminées • Souvent chirurgie bien que la majorité soit bénigne • Utilisation d’un test diagnostique Afirma® veracyteappréciant l’expression de 167 gènes • 265 nodules étudiés dans 49 centres • 85 malins : • sensibilité = 92%, spécificité = 52% • valeur prédictive négative • classe III [cellules vésiculaires] = 95% • classe IV [tumeur vésiculaire] = 94% • classe V [cytologie suspecte] = 85% • 7 cas méconnus : • dans 6 cas pauvreté de la cellularité

40. Qui opérer ? • Nodule malin • Nodule suspect de malignité • clinique • échographie • cytologie : classe [4], 5 de Bethesda • augmentation franche de la calcitonine • Nodule secondairement suspect

41. Discuter aussi l’intervention • Nodule disgracieux • Sujet inquiet et cancérophobe • Cytologie ininterprétable à 2 reprises • Cytologie intermédiaire : classe 3 ou 4 de Bethesda • Nodule hyperfonctionnel peu propice au ttt par I 131 • Nodules plongeant ou endothoraciques • Adhésion insuffisante à la surveillance

42. Quelle intervention ? • Énucléation et thyroïdectomie subtotale • non recommandées • Lobectomie • inadaptée en cas de cancer • inadaptée à la prévention des récidives • Privilégier la thyoïdectomie totale • indispensable en cas de cancer • recommandée en cas de dystrophie bilatérale • Prévenir le patient • des risques • des contraintes ultérieures

43. Who survey? Why survey? How survey? • SURVEY • Clinical, TSH, US • FNA? • Systematically after 6 months • Only if clinical or US suspicious evolution • FIRST REEXAMINATION? • After 6 months, one year, or 18 months • Regarding initial characteristics • FURTHER EXAMINATIONS? • Systematically every 12- or 18- month interval • After 2, 5, 10 years, considering evolution of clinical signs and symptoms, implicating patient and GP in the follow

44. Cumulative meta-analysis of studies concerning the capacity of T4 suppressive therapy to decrease a solitaryTNvolume to less than 50% of its baseline value. NS p < 0.05 Castro M R et al. JCEM2002 Zelmanovitz F et al. JCEM1998 Reduction in volume in 17% Inhibition of growth in 10% No significant efficacy of thyroxine

45. The trial of the French Thyroid Research Group JCEM 2002 64 patients on thyroxine, 59 on placebo, 18 months THYROID NODULE NON PALPABLE EXTRA- NODULAR CHANGES

46. 11 studies, 743 patients on thyroxine or placebo, 6-60 months Year of publication Significant effect evident from 1995 Size of boxes proportional to the relative weights in each study RR of reduction thyroxineto placebo = 1,65 THYROXINE TREATED PATIENTS ARE UP TO TWICE TO HAVE REDUCTION

47. 11 studies, 743 patients on thyroxine or placebo, 6-60 months Exclusion of sensitivity plot NO SIGNIFICANT EFFECT OF THE EXCLUSION OF ANY SINGLE TRIAL SUGGESTING RESULTS ARE ROBUST

48. M KOC et al. 49 patients crossed over on placebo or thyroxine with TSH 0.4-0.6 and < 0.01 mU/L • GROUPE 1 placebo one year, and levothyroxine one year TSH< 0.01 • GROUPE 2 levothyroxine one year TSH< 0.01 • GROUPE 3 placebo one year, and levothyroxine one year TSH 0.4-0.6 • GROUPE 4 levothyroxine one year TSH 0.4-0.6 LOW- AND HIGH-LEVEL TSH SUPPRESSION ARE EQUALLY EFFECTIVE IN REDUCING NODULE VOLUME

49. Finally which place for therapy with levothyroxine? • Not indispensable • Can probably used and be useful • In young people • Specially with a familial risk of multinodulargoiter • When the benign nodule is stable or progressive • Mainly to prevent further growing of nodule and extranodular changes • In absence of autonomy • Avoiding all excessive doses: TSH between 0.2-0.6 mU/L • Always considering tolerance and the risk/benefit ratio

50. CE QUE JE N'OSE PAS TOUJOURS DIRE OU ECRIRE… • Un nodule est suspect d’être bénin jusqu’à preuve du contraire • Opérer des cancers et non pas des nodules • La lobectomie-isthmectomie a vécu • La chirurgie est faite pour guérir • Il ne faut pas repérer tous les cancers • Juger des nodules en interniste et non en endocrinologue • Toujours laisser croire et écrire que c’est le malade qui choisit