Levonorgestrel İntrauterin Sistem ve Endikasyonları

1. Levonorgestrel İntrauterin Sistem ve Endikasyonları Prof. Dr. N. Cem FIÇICIOĞLU Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı Başkanı & ÜYTM Direktörü

2. LNG-IUS Steroid rezervuar 52 mg LNG 32 mm İntrauterin Levonorgestrel Salgılayan Sistem Toplam 52 mg LNG içerir. Günlüksalınım dozu 20μg 5 yıllık kullanım 5. yıl sonunda günlük salınım 10-14μg/gün

3. Farmakokinetik-LNG Doku düzeyi Nilsson et al., 1982 LNG-IUSOKS 30µg/24 st 2mg E2+ 250 µg LNG Endometriyum (pg/mg doku)808 ± 511 3.5 Myometriyum (pg/mg doku)2.43 ± 1.86 1.42 ± 0.46 Falloptüpleri (pg/mg doku)1.8 1.7

4. Farmakokinetik-LNG Serum Düzeyi İlk aylarda 150-200 μg/mL 2 yıl içine 100 μg/mL Nilsson CG et al., Contraception 21:225-233;1980 Xiao BL et al., ., Contraception 41: 353-362;1990 İlk ay > 400 μg/mL, takip eden 3-6 ay 300 μg/mL Lockhat FB et al., Fertil Steril, 83: 398-404; 2005

5. Farmakokinetik-LNG Serum Düzeyi

6. Endometriyal Değişiklikler Stromada yaygın dezidualizasyon ve eşlik eden lökosit infiltrasyonu Yüzey epitelinde ve glandlarda atrofi Damarlanmada değişiklikler Epitelyal glandların sekretuar aktivitesinde duraklama Endometriyal fonksiyonel tabakada incelme Jones RL and Critchley OD, Hum Reprod, 2000, suppl 3

7. Endometriyal Değişiklikler İlk aylarda dezidualize stroma içinde bazı endometriyal bölgelerde sekretuar aktivite devam edebilir (kırılma kanaması) Endometriyal değişiklikler cihaz yerleştirildikten 3 ay sonra tamamlanır ve artık mikroskopik değişiklik izlenmez. Jones RL and Critchley OD, Hum Reprod, 2000, suppl 3 Pekonen et al., JCEM, 1992

8. Over - Hipofize etkisi Xiao B et al. Contraception. 41:353–362; 1990. Nilsson CG et al. Fertil Steril. 41:52–55; 1984 Ovulasyon inhibisyonu için 50µg/gün üzerinde salınım gerekirken sistem 20µg/gün LNG salgılar. Anovulatuarsikluslar genelde ilk yıl izlenir, LNG-IUS sonrası siklusların %85’i ilk 3ay da anovulatuardır, sonrasında siklusların büyük kısmı ovulatuar olur.

9. LNG-IUS olgularında serum E2 ve P4 düzeyleri normal ovule olan kadınlarla benzerdir. Luukkainen, 1990

10. LNG-IUS • Kontraseptif amaçlı kullanım • Kontrasepsiyon dışı kullanım • Menoraji (idiopatik hipermenore)(myom) • Endometriozis ile ilişkili pelvik ağrı • Adenomyozis ile ilişkili pelvik ağrı • HRT endometriyum korunması • Endometriyal hiperplazi ve end Ca tedavisi • Tamoksifen-adjuvan tedavisi

11. Kontraseptif amaçlı kullanım • Servikal mukus koyulaşır. • Endometrium proliferasyonu engellenir. • C) Sperm hareketleri azalır. Fertilizasyonu inhibe eder. İmplantasyon inhibe olmaz. Acil kontrasepsiyonda kullanılamaz Luukkainen et al. 2001

12. Kontraseptif etkinlik The ESHRE Capri Workshop Group, Hum Rep Update,14, 197–208, 2008 French R, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004. CD001776. Geri dönüşümlü kontraseptif yöntemler içinde en etkin olanıdır. Başarısızlık oranı % 0.1 (sterilizasyona eşdeğer, hatta ondan daha iyi) Cochrane Review; 21 RCT LNG-IUS ile bakırlı RİA’ların etkinliği karşılaştırılmış. LNG-IUS = bakır alanı > 250mm2 RİA LNG-IUS >> bakır alanı < 250mm2 RİA

13. Fertilitenin geri dönüşü • Endometriyal morfolojik değişiklikler IUS çıkarıldıktan sonraki 3 ay içinde normale döner. • Bir yıllık yaşam tablosu gebelik oranları 30 yaş altı kadınlarda , % 89 100 80 60 Kümülatif gebelik oranları (%) Mirena 40 Copper T 380A 20 0 0 3 6 9 12 Aylar Andersson K et al. Contraception 1992;46:575-584. Belhadj H et al. Contraception 1986;34:261-267.

14. Kontrasepsiyon dışı kullanım Menoraji , “idiopatikhipermenore”, “myomauteri”, “kanama bozuklukları” Adenomyozis ile ilişkili pelvik ağrı Endometriozis ile ilişkili pelvik ağrı HRT endometriyum korunması Endometriyal hiperplazi ve end Ca tedavisi Adjuvan Tamoksifen tedavisinde endometriyum korunması?

15. Menoraji tedavisinde LNG-IUS Kaunitz et al., Obstet Gynecol 113: 1104-16; 2009 Marjoribanks et al., Cochrane Database Sys Rev 2006 National Institute for Health and Clinical Excellence-NICE, 2008 LNG-IUS ülkemiz dahil olmak üzere yüzün üzerinde ülkede menoraji tedavisi için ruhsatlandırılmıştır LNG-IUS menstrüel kanamanın azaltılmasında en etkin ve en az yan etki profiline sahip medikal tedavidir. LNG-IUS, cerrahi ile karşılaştırıldığı randomize kontrollü çalışmalarda etkinlik açısından cerrahi ile eşdeğer bulunmuştur.

16. LNG-IUS vs Histerektomi • Menoraji yakınması olan 236 hasta (5 ayrı merkez, Finlandiya) • Yaş: 43 ± 3 • RCT • 119 olgu LNG-IUS • 117 olgu TAH • 5 yıl takip; yaşam kalitesi değerlendirilmesi Hurskainen R et al., JAMA, 2004

17. LNG-IUS vs Histerektomi 5. yılda değerlendirilen 232 olgu (%99) LNG-IUS randomize edilen olguların %42’si sonunda histerektomiye gitmiş Yaşam kalitesi, işlem memnuniyeti açısından gruplar arasında fark yok. Maliyet TAH grubunda iki kat daha fazla Hurskainen R et al., JAMA, 2004

18. LNG-IUS vs End Ablasyon LNG-IUS vs endometriyal ablasyon, literatürde 16 çalışma mevcut Bu çalışmaların 11’i prospektif, randomize, kontrollü Metaanaliz için uygun olan çalışma sayısı 6. Kaunitz et al., Obstet Gynecol 113: 1104-16; 2009

19. LNG-IUS vs End Ablasyon 6 RCT metaanalizi; • Toplam 390 olgu; 196 LNG-IUS 194 ablasyon • 6,12 ve 24. aylarda • kanama miktarı, • yaşam kalitesi, • işlem başarısı incelenmiş. Kaunitz et al., Obstet Gynecol 113: 1104-16; 2009

20. LNG-IUS vs End Ablasyon 6, 12 ve 24. aylarda Her iki yöntem de kanamayı anlamlı olarak azaltmış. Tedavi etkinliği açısından gruplar arası fark yok. Tedavi başarısızlığı açısından fark yok. (LNG-IUS %13.4 vs End Ablasyon %18.9) Yan etki açısından fark yok. Kaunitz et al., Obstet Gynecol 113: 1104-16; 2009

21. LNG-IUS vs End Ablasyon LNG-IUS; Anestezi gerektirmez ya da çok az gerektirir Fertiliteyi etkilemeden hipermenoreyi tedavi eder. Eş zamanlı olarak etkin kontrasepsiyon sağlar. Periop ve uzun dönem komplikasyon riski çok düşüktür. Kaunitz et al., Obstet Gynecol 113: 1104-16; 2009

22. MyomaUteri / LNG-IUS • Kaunitz et al., Contraception, 75, 130-133, 2007 • Grogievira et al Fertil Steril 2003 Myomlarla ilgili kan kaybını azaltır. “< 12 hafta uterus içi düzgün” , “uterus içi düzgün distorsiyon yok” 1 yıl takip Kanama miktarı azalmış Hb, ferritin seviyelerinde artmış Myom volumlerinde azalma ?

23. Kanama bozukluğunda kullanımı • Kanama bozukluğu olan, menorajisi standart medikal tedaviye dirençli toplam 16 hasta; • 13 olgu VonWillebrand Hastalığı • 2 olgu Faktör 11 eksikliği • 1 olgu Hermansky Pudlak • Mirena sonrası • Hb konsantrasyonları • Petlerde görsel olarak kanama miktarı değerlendirilmesi (PBACS) Kingman CEC et al, BJOG 111: 1425-1428; 2004

24. Kanama bozukluğunda kullanımı Kalıtsal koagülopatili Menoraji sorunu standart medikal tedaviye (KOK, traneksamik asit..) dirençli Tek şansı cerrahi tedavi olan olgularda cerrahi öncesi bir seçenek olarak denenmelidir. Kingman CEC et al, BJOG 111: 1425-1428; 2004

25. Dismenore tedavisinde LNG-IUS The ESHRE Capri Workshop Group, Hum Rep Update,14, 197–208, 2008 Bednarek PH et al., Int J Women’s Health, 1 45-58,;2009 Endometriozis ve adenomyozis ile ilişkili dismenore tedavisinde etkinliğini gösteren randomize kontrollü çalışmalar mevcuttur.

26. Adenomyozis Adenomyozise bağlı dismenoresi olan 94 olgu, LNG-IUS, 3 yıl takip Dismenore (VAS) Uterus hacmi Serum CA125 seviyesi bazal, 3, 6,12, 24, 36. aylarda izlem Sheng et al., Contraception, 79; 189-193, 2009

27. Adenomyozis Dismenore için VAS; 77.9 ± 14.7  11.8 ± 17.9 p<0.001 (Bazal) vs (36.ay) En belirgin iyileşme sistem yerleştirildikten sonraki ilk 3-6 ay içinde izlenmiş. 36. ay sonunda overall tatmin: %72.5 Sheng et al., Contraception, 79; 189-193, 2009

28. Adenomyozis Uterus hacmi sistem yerleştirildikten sonraki 6. ve 12. ayda anlamlı olarak ↓. 113 ± 46 mL  94 ± 40 mL  87 ± 35 mL Bazal vs 6.ay vs 12.ay Serum CA125 seviyesi 6. aydan başlayarak anlamlı olarak ↓ Sheng et al., Contraception, 79; 189-193, 2009

29. Adenomyozis Ekspulsiyon oranı kontaseptif amaçlı kullanımdakine kıyasla yüksek bulunmuş. (94/15 olgu, %15.9) Ekspulsiyon nedenleri; Uterusun büyük olması Kavitenin distorsiyonu Hipermenore olabilir. Sheng et al., Contraception, 79; 189-193, 2009

30. Adenomyozis Lockhat FB et al., Fertil Steril, 83: 398-404; 2005 Hurskainen R et al., Mol Hum Reprod 6:1013-8; 2000 Sistem yerleştirildikten sonraki ilk aylarda göreceli olarak yüksek olan LNG serum konsantrasyonları başlangıçtaki dramatik iyileşmeyi açıklayabilir. Levonorgestrel E2 reseptörlerini down-regüle ederek ektopikendometriyal dokuda da glandularinaktivite ve stromaldezidualizasyon yapabilir

31. Endometriozis Semptomlar • Pelvik ağrı • Dismenore Tedavi seçenekleri • Antiöstrojenler • danazol • progestinler • GnRH-a • Kombine OK • Aromataz inhibitörleri Tedavi dezavantajları • Sistemik yan etkiler kompliansı azaltır • Düzenli kullanım gerekir • Tekrarlayan dozlar gerekir

32. Endometriozis The ESHRE Capri Workshop Group, Hum Rep Update,14, 197–208, 2008 Grimes DA et al., Contraception, 75: S55-59; 2007 Semptomatik endometriozis tedavisinde lokal salınan LNG kullanımının teorik avantajları: Endometriyal glandular atrofinin indüklenmesi Stromada yaygın dezidual transformasyon Endometriyal hücre proliferasyonunun down-regülasyonu Apoptotik aktivitenin indüklenmesi Antiinflammatuar ve immünomodüler etkileri

33. Endometriozisrektovaginal lezyonlar Daha önce konservatif cerrahi tedavi uygulanmış Derin rektovaginal lezyonları eksize edilmemiş 11 semptomatik olgu LNG-IUS, 1 yıl takip Fedele L et al., Fertil Steril, 75: 485-488; 2001

34. Endometriozisrektovaginal lezyonlar Başlangıçta tüm olgularda mevcut olan; Orta/şiddetli dismenore Menstruasyon dışı pelvik ağrı 1 yıl sonunda kaybolmuş. Fedele L et al., Fertil Steril, 75: 485-488; 2001

35. Endometriozisrektovaginal lezyonlar Transrektal US; 6. ayda rektovaginal lezyonlarda anlamlı gerileme izlenmiş. Genelde ilaç tedavisine cevapsız olarak bilinen lezyonlarda progestajenik bir tedavinin etkinliğini ispatlayan çalışma. Fedele L et al., Fertil Steril, 75: 485-488; 2001

36. Endometriozis Lockhat et al., Hum Rep 2004 19: 179-184; 2004 Lockhat et al., Hum Rep 2005 20: 789-793; 2005 Semptomatik peritoneal ve yüzeyel ovariyan lezyonlar; Pelvik ağrı nedeni ile yapılan L/S’de evre I-3 endometriozis saptanan ve cerrahi tedavi uygulanmadan LNG-IUS takılarak operasyonu sonlandırılan 34 olgu LNG-IUS sonrası 1, 3, 6. aylarda ve sonrasında her 6 ayda bir takip

37. Endometriozis Lockhat et al., Hum Rep 2004 19: 179-184; 2004 Lockhat et al., Hum Rep 2005 20: 789-793; 2005 6. ayı tamamlayan 29 olgunun 26’sına L/S uygulanmış. 6. ayda ortalama endometriozis skoru ↓ %62’sinde 12.2 ± 10.9  10.7 ± 11.6 (p< 0.05) (bazal) vs (6.ay) %30.8 olguda skordaki azalma evrede de değişikliğe neden olmuş.

38. Endometriozis Lockhat et al., Hum Rep 2004 19: 179-184; 2004 Lockhat et al., Hum Rep 2005 20: 789-793; 2005 AFS skoru değişikliği –VAS (ağrı şiddeti) ilişkisi (6.ay)

39. Endometriozis Lockhat et al., Hum Rep 2004 19: 179-184; 2004 Lockhat et al., Hum Rep 2005 20: 789-793; 2005 Dismenore için VRS (verbal rating score) 3 yıl içinde sürekli olarak düşmesine rağmen dramatik iyileşme ilk 18 ayda olmuş.

40. Tekrarlayan Endometriozis Son 1 yıl içinde konservatif cerrahi uygulanan Dismenore şikayeti (orta-ağır) tekrarlayan Gebelik düşünmeyen 20 olgu LNG-IUS sonrası 1. yılda VAS ve VRS değerlendirilmiş. Vercellini P. Et al., Fertil Steril72:505–508.;1999

41. Tekrarlayan Endometriozis VAS (100 mm) Bazal vs 1. yıl 76 ± 12 vs 34 ± 23 VRS (0-3) Bazal vs 1. yıl 2.5 ± 0.5 vs 1.2 ± 0.5 %75 tedaviden memnun %10 kararsız %15 memnun değil Vercellini P. Et al., Fertil Steril72:505–508.;1999

42. Endometriozis-postoperatif tedavi • Endometriozis konservatif cerrahisi sonrası dismenore nüksü riskini azaltır. • Endometriotik odakların komple çıkarıldığı ya da koterize edildiği 40 olguda 1. yıl sonunda dismenore nüks oranları: • LNG-IUS grubunda 2/20 • Sadece cerrahi grubunda 9/20 Vercellini P, et al., Fertil Steril 80:305–309; 2003.

43. Hormon replasman tedavisi MacIsaac L and Espey E. Obstet Gynecol Clin N Am34:91–111; 2007 Hampton et al, Human Reprod 2005 ERT alan olgularda etkin endometriyal koruma sağlar. 90 üzerinde ülkede bu amaçla ruhsatlandırılmıştır.

44. Endometriyal Hiperplazi Tedavisi End hiperplazi tanısı alıp LNG-IUS yerleştirilen 105 olgu Prospektif gözlemsel çalışma Cihaz yerleştirildikten sonraki 3. ve 6. ayda pipelle bx, takip eden her 6 ayda bx tekrarı Tedavi başarısı pipelle bx sonuçları ve 1 ve 2. yıldaki histerektomi spesmenleri ile belirlenmiş. Varma R et al., Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 139: 169-175;2008

45. Varma R et al., Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 139: 169-175;2008

46. Endometriyal hiperplazi LNG-IUS özellikle atipisiz (basit-kompleks) hiperplazi tedavisinde etkindir. Olumlu etkiler olguların çoğunda ilk yılda ortaya çıkar Tedavi monitörizasyonu 6 ay aralarla alınan pipelle bx ile yapılabilir. Atipisiz endometriyal hiperplazide histerektomi oranlarını azaltmada umut vericidir. Varma R et al., Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 139: 169-175;2008

47. Tamoksifen Meme ca nedeni ile en az 1 yıldır adjuvan TMX kullanan 122 olgu; 64 kadın LNG-IUS, 58 kadın kontrol grubu Tedavi öncesi TVUS ve office H/S ile end değerlendirilmesi 1 yıl LNG-IUS sonrası Tüm olgularda H/S ile görülen ve histolojik olarak doğrulanan dezidualizasyon Yeni polip gelişimi izlenmemiş. LNG-IUS meme kanserli olgularda güvenirliği kesin değil, bu amaçla kullanım henüz onaylanmıyor. Gardner FJ et al., Lancet, 356 :1711-17; 2000

48. LNG-IUS / yan etkiler • Olumsuz etkiler • Over kistleri • Kırılma kanamaları • Depresyon • Akne • Baş ağrısı • Meme hassasiyeti • Kilo artışı

49. Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Prof.Dr. Cem Fıçıcıoğlu Doç.Dr.NarterYeşildağlar Doç.Dr Aslı Somunkıran Yrd.Doç.Dr.RuksetAttar Yrd.Doç.Dr. Gazi Yıldırım Asist.Dr. NiluferÇetinkaya Asist.Dr. Yücel İnan Asist.Dr. Canan Yılmaz Torun ÜYTM Prof. Dr. C.Fıçıcıoğlu Yrd.Doç.Dr. Gazi Yıldırım Yrd.Doç.Dr.O.Akçın Yrd.Doç.Dr. Ü.Uslu Bio.B.Tekand S.Hem. N.Cingöz Hem. F.Köse Koord.Ö. Ateş Sekreter.N.Özgüneysu, A.Afacan TEŞEKKÜRLER

50. Teşekkürler…