Antipsicóticos

Antipsicóticos Beatriz Silva Lima Laboratório de Farmacologia FFUL

Diagnóstico função cognitiva Sentimentos persecutórios Fragilidade emocional Medo exagerado halucinações Exclusão social agitação apatia Psicose: Grave Alteração da Percepção da Realidade • Despistar as causas «médicas»: • intoxicação por drogas (ou interrupção) • infecção ou inflamação do SNC • lesões estruturais cerebrais • doença cardíca • doença pulmonar Sindroma de delirium • Demência (ex. Alzheimer)

Interacções sociais desempenho escolar/profissional Esquizofrenia • Doença Progressiva, para toda a vida • Com início na adolescência ou em adultos jovens • Frequentemente refractária à terapêutica • Incapacitante 1ª «quebra psicótica : ~15-20 anos idade

sintomas positivos Halucinações auditivas (visuais) Ideias de referência «mania da perseguição» Pensamentos indesejados desconfiança agitação sintomas negativos Apatia emocional Evicção social (meses / anos) Inactividade extrema Esquizofrenia Forte Componente genético Pode ser Desencadeada como Reacção ao stress em situações de integração alterada entre o sistema límbico e o Cortex Cerebral NÃO CONFIRMADO Precedem os sintomas positivos

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

R1 R2 alifáticos Cl (CH2)3NCH3 Cloropromazina CH3 Triflupromazina CF3 R1 N R2 Derivados Fenotiazínicos

Piperazínicos CH3 (CH2 ) 3 N N Trifluoperazina CF3 R1 R2 Piperidínicos tioridazina CH3 SCH3 N (CH2) O mesoridazina SCH3

Butirofenonas N N Cl F CO(CH2)3 N Haloperidol OH Tioxantenos S N R2 R9 R2 R9 tiotixeno SO2N(CH3)2 CH3 CH(CH2)2

MECANISMO DE ACÇÃO

Interacção com Múltiplos Sistemas de Neurotransmissores D; 1; 5-HT2; H1 MAS Redução da actividade Sináptica da Dopamina no sistema límbico Potência Antipsicótica só Correlacionada com Afinidade para Receptores D2

Mesolímbico - mesocortical Sistema límbico Corpos celulares substância nigra comportamento neocortex Nigroestriatal substância nigra Caudate e putamen Movimento voluntário Vias Dopaminérgicas Cerebrais (reconhecidas após 1959)

Tuberoinfundibular: ligação Hipotálamo Núcleos arcuatos neurónios periventriculares Hipófise posterior Medular-Periventricular Neurónios do núcleo motor do vago cujas projecções estão mal definidas Perfil alimentar(?) Incertohipotalâmico Conexões no hipotálamo -função desconhecida Vias Dopaminérgicas Cerebrais (reconhecidas após 1959)

K+ Velocidade de «firing» D2 D2 Gi ATP K+ (-) AC Hiperpolarização Hiperpolarização Gs (+) AMPc D1 Estriado (D1) Núcleo Accumbens (D2) Receptores da Dopamina

D3- regiões límbicas ( AMPC) Elevada afinidade para Clozapina D4 - medula e cortex frontal ( AMPC) Receptores da Dopamina (Identificação Recente) D5 - Hipocampo

EFEITOS DOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

Indivíduos não psicóticos: Sonolência apatia efeitos autonómicos Indivíduos psicóticos: Melhoria de comportamento: Regressão dos sinais positivos Efeitos Psicológicos

EEG: reduzem as frequências e aumentam a sincronização (alterações iniciais nas regiões (eléctrodos) subcorticais) eventuais convulsões em doentes não epilépticos efeito activador em doentes epilépticos Efeitos Endocrinológicos Secundários ao bloqueio tónico da secreção da prolactina (marcador da actividade D2) devidos ao aumento da conversão de androgénios em estrogénios Sistema reprodutor: amenorreia-galactorreia; testes de gravidez falsamente + líbido na mulher; no homem (ginecomastia) Efeitos Neurofisiológicos

Efeitos Cardiovasculares • ECG:prolongamento do QT; ondas ST e T alteradas • Hipotensão ortostática • hipotensão arterial; redução do volume de ejecção; • pulso acelerado Mais frequentes com as fenotiazinas (altas doses; baixa potência)

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS

Efeitos Decorrentes de Bloqueio de Receptores no SNC e SNA • Bloqueio Histaminérgico: • sedação • aumento de peso • Bloqueio 1 : • hipotensão ortostática • taquicadia reflexa Bloqueio D2: galactorreia • Bloqueio colinérgico: • secura de boca; • dificuldade de focagem ocular • falência da memória • obstipação • taquicardia

Tratamento de Suporte Urgente agonistas Dopaminérgicos ou levodopa/carbidopa dantroleno e/ou bloqueadores neuromusculares Efeitos Específicos dos Neurolépticos • Reacções extrapiramidais - • Parkinsonismo mais frequente em idosos ( tratável com anticolinérgico) • Sindroma maligno neuroléptico (febre; confusão; perda de consciência; • instabilidade SNA; rigidez muscular; elevação dos leucocitos) Akatisia - hiperactividade motora + «restlessness» (subjectiva) (responde aos bloqueadores ; antiCh; anti-Histaminicos) Reacções distónicas agudas: crises oculogíricas (postura distónica do pescoço, face e olhos; reacções imediatas): trata com anticolinérgicos/antihistamínicos inj.

Mecanismo Não: Reacção tardia • Supersensibilidade dos R. da dopamina? • bloqueio GABA-A? • Alterações tardias do Movimento: 6 Meses pós início do tratamento • 15%-50% incidência • discinésia tardia • idosos:musculos da boca, face e lingua -movimentos dos lábios, • mastigação, protrusão da língua. • Jovens: membros hipercinéticos e movimentos do tronco Descontinuar a Terapêutica ou Mudar para Clozapina • Convulsões (Cloropromazina); (Clozapina só 2%) • Distonia ou akatisia tardias • Risco de Teratogénese?

FARMACOCINÉTICA

Lipossolubilidade elevada • Elevada ligação às PP • Acumulação nos tecidos com boa perfusão Administração Prolongada: acumulação no tec. adiposo e mielina cerebral Absorção • Absorção oral irregular • Bem absorvidos via IM. • Semi-vidas elevadas : 1 toma diária Metabolismo • Oxidação pelas enzimas hepáticas • gluconoridação • excreção urinária

Tiazoridina: efeitos anticolinérgicos Absorção(via oral) errática Administrável 1 vez com várias semanas de intervalo Flufenazina esterificada Após interrupção do tratamento persistência de concentrações sanguíneas elevadas durante semanas / meses

UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA DOS ANTIPSICÓTICOS

Alterações esquizoafectivas (afectivas) Componente psicótica (+antidepressivos, Li+, ac. Valproico) Antipsicótico litio ou ac. Valproico + benzodiazepinas Alterações afectivas bipolares crises maníacas Doença de Alzheimer Controlo do comportamento Depressão (+antidepressivos) Controlo da agitação ou psicose Indicações psiquiátricas Esquizofrenia

Indicações não psiquiátricas Antieméticos (bloqueio D) (proclorperazina e benzquinamida (única indicação) Antipruriginosos (fenotiazinas) sedativos (prometazina; pré-cirurgia)

Fármacos Tipo de Cada Classe

Classe Quimica Fármaco tipo Vantagens Desvantagens Fenotiazinas Genérico barato Mtos ef. adversos (SNA) Alifáticos Cloropromazina Até 800 mg/d cardiotóxico só via n. parentérica Ef. Extrapiramidais ligeiros; genérico Piperidina Tioridazina Piperazina flufenazina Tb. «depot» Discinésia tardia Tb. Parentérico discinésia tardia Tioxanteno Tiotixeno Incertos Tb. Parentérico genérico Sindroma extrapiramidal grave Butirofenona Haloperidol

Classe Quimica Fármaco tipo Vantagens Desvantagens Sem peso Dibenzoxazepina Loxapina Incerto Ef. Extrapiramidais ligeiros; eficaz em doentes resistentes Agranulocitose (2%) Dibenzodiazepina Clozapina Benzisoxazole Risperidona S/ tox. Extrapiramidal (doses baixas) tox. Extrapiramidal (doses altas); hipotensão S/ tox. Extrapiramidal eficaz contra sintomas positivos e negativos- Tienobenzo diazepinas Olanzepina Incerto

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