Cafeína e controlo do metabolismo Seminário Orientado 25

1. Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina 2009/2010 Cafeína e controlo do metabolismoSeminário Orientado 25 Grupo: Tiago Duarte Vera Seara Vítor Silva Vítor Rodrigues Xavier Ferreira Zélia Monteiro

2. Objectivos • Propriedades físicas e químicas da cafeína • Alvos moleculares da cafeína: receptores de adenosina e fosfodiesterases • Adenosina e regulação metabólica • Adenosina como sinal homeostático de coordenação parácrina • Distribuição dos receptores de adenosina e efeitos fisiológicos da adenosina • Será o consumo de cafeína benéfico ou prejudicial

3. Consumo de cafeína • A cafeína é hoje considerada a substância psicoactiva mais consumida de todo o mundo. • A cafeína é encontrada em inúmeras espécies de plantas onde actua como pesticida natural.

4. A cafeína é principalmente ingerida no café, chá, chocolate e nos refrigerantes

5. Cafeína, a molécula • Pertence à família química dos alcalóides • É uma xantina trimetilada em N-1, N-3, e N-7, derivada da purina. • C8H10N4O2 (3,7 dihidro-1,3,7 trimetil-1H-purina-2,6 diona) • É a metil-xantina mais frequente na dieta. • A overdose ou dose letal é assumida como 10 gr.

6. Propriedades físicas

7. Metabolismo e excreção • A cafeína é metabolizada no fígado, por desmetilação, pelo sistema de oxidases citocromo P-450 originando: • Paraxantina, aumenta a lipólise, com consequente aumento de glicerol e ácidos gordos no sangue • Teobromina, dilata os vasos sanguíneos e aumenta o volume da urina. • Teofilina, relaxa os músculos lisos dos brônquios (tratamento de indíviduos asmáticos)

9. A xantina é um produto obtido da metabolização de adenina e guanina, constituintes chave do DNA e RNA, sendo também importante a adenina na constituição do ATP e do AMPc. • A semelhança na estrutura química entre a porção de adenina na adenosina e na cafeína é o factor chave do modo de actuação da cafeína.

10. Adenosina como sinal homeostático da coordenação parácrina • A sinalização parácrina é um tipo de sinalização celular que tem como alvo apenas as células que estão na vizinhança da célula emissora do sinal. Os neurotransmissores são um exemplo deste tipo de sinalização. • A adenosina participa em vias metabólicas essenciais como o metabolismo de nucleótidos e nucleósidos, metabolismo de aminoácidos e da amónia.

11. Em situações de stress metabólico, a adenosina secretada tem um efeito inibitório sobre as células vizinhas, reduzindo a sua actividade e consequentemente o gasto energético. • A adenosina também desempenha um papel neuromodulatório a nível sináptico, regulando a libertação de neurotransmissores, estando assim relacionada com a coordenação parácrina

12. Alvos moleculares da cafeína A cafeína possui quatro mecanismos de acção, a nível celular: • acção antagónica á adenosina ligando-se aos respectivos receptores; • inibição da enzima fosfodiesterase; • mobilização de cálcio pelo retículo sarcoplasmático; • acção na bomba Na+/K+. No entanto, o principal mecanismo de acção da cafeína a nível celular é o seu antagonismo aos receptores de adenosina.

13. Receptores de adenosina A adenosina é um nucleósido que actua como modelador homeostático e neurotransmissor natural em diferentes tipos de células, em particular controlando, a nível sináptico, a libertação de neurotransmissores no Sistema Nervoso Central.

14. A adenosina acumula-se no espaço extracelular em condições de fadiga, no hipocampo e parte anterior do cérebro, após longos períodos sem dormir Liga-se aos seus receptores: • diminui a actividade neuronal • dilata o os vasos sanguíneos • reduz a frequência cardíaca • reduz a pressão sanguínea e a temperatura corporal.

16. O principal modo de acção da cafeína é como antagonista directo dos receptores de adenosina, pois é uma molécula estruturalmente similar à adenosina, sendo capaz de se ligar aos seus receptores sem os activar (inibidor competitivo). Assim, o bloqueio dos receptores de adenosina impede que haja uma diminuição da actividade celular (o que iria ser provocado, caso a adenosina conseguisse se ligar aos seus receptores).

17. Consequentemente, há um aumento da actividade cerebral, libertando epinefrina na corrente sanguínea, que estimula o Sistema Nervoso, provocando a aceleração dos batimentos cardíacos, da pressão sanguínea, do fluxo de sangue para os músculos e a libertação de glucose, pelo fígado A inibição da adenosina pode também ser relevante no âmbito das suas propriedades diuréticas.

18. A cafeína aumenta, também, a concentração de dopamina no sangue (semelhantemente à cocaína ou à heroína), pois diminui a sua recaptaçao ao nível do SNC. • A dopamina actua como um neurotransmissor, estando relacionada com o prazer e, pensa-se ainda, que os elevados níveis de dopamina sejam os responsáveis pelo “vício da cafeína”. Genericamente, a cafeína, em pouco tempo, pode dificultar o sono porque bloqueia os receptores de adenosina; “dá energia”, pois há libertação de epinefrina; e dá uma sensação de bem-estar, pois inibe a recaptação da dopamina

19. Fosfodiesterases • A cafeína é um inibidor competitivo da enzima AMPc-fosfodiesterase, que converte AMPc na sua forma não cíclica. • A cafeína inibe a acção da enzima fosfodiesterase, que é responsável pela degradação do mediador químico intracelular, denominado adenosinamonofosfato (AMP cíclico). Dessa forma, a cafeína aumenta o tempo de meia-vida do AMP cíclico.

20. O AMPc participa na cascata resultante da estimulação da epinefrina e glucagina. Assim, a cafeína prolonga e intensifica o efeito destas duas hormonas: • Aumento da secreção de ácido gástrico • Aumento da secreção da enzima lipase • Libertação de adrenalina pelas supra-renais: taquicardia, dilatação da pupila, aumento da pressão arterial • Abertura dos tubos respiratórios, dilatação dos brônquios.

22. Será o consumo de cafeína benéfico ou prejudicial ?

23. Malefícios • Aumento da frequência cardíaca (taquicardia) aumenta o risco de enfarte • Estimula a produção de pepsina e ácido clorídrico no estômago • Contra- indicado para pessoas com úlceras pépticas • Associado a uma má qualidade de sono • A cafeína é diurética, ou seja, aumenta a excreção urinária , o que pode em doses elevadas pode levar a desidratação. • Reduz a reabsorção de cálcio a nível renal, podendo o seu consumo crónico conduzir a uma menor densidade mineral óssea e, por conseguinte, elevar o risco de fracturas. • Diminui a resposta inflamatória

24. Benefícios • Diminui o tempo de reacção • Melhora a sensação de fadiga diminui a utilização de glicogénio muscular • Efeitos benéficos nas cefaleias, visto que actua como vasoconstritor cerebral • Provoca broncodilatação o que se revela benéfico para asmáticos • Apresenta benefícios em doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson

25. In Jornal Público, 11.09.2005

26. Doença de Alzheimer Destruição dos receptores de acetilcolina ao nível das sinapses Formação de depósitos de beta-amilóide Cafeína Cafeína Diminui significativamente os niveis anormais da proteina beta-amilóide • Facilita o funcionamento da acetilcolina • - Melhora a capacidade muscular e a funçao cognitiva

27. Doença de Parkinson Cafeína Neurodegeneração progressiva da substância nigra, com redução da quantidade de dopamina A cafeína provoca uma inibição do receptor A2A da adenosina A cafeína actua como um neuroprotector no sentido de evitar o défice dopaminérgico Melhoramentos na locomoção Existe uma associação inversa entre o consumo de cafeína e o risco da doença

28. “ Se o consumo de cafeína for moderado é seguro dizer que existe benefício, nomeadamente no que se refere à incidência de doenças neurodegenerativas” (Cunha, R.; 2008)

29. Bibliografia • Addicott, Merideth A.; Laurienti, Paul J., A Comparison of the effects of caffeine following abstinence and normal caffeine use. Psychopharmacology, September 2009. Springer • Cox, MM; Nelson, DL; Lehninger - Principles of Biochemistry, 4th Edition. New York: Worth Publishers (EUA), 2004 • Koolman, J; Roehm, K.H. – “Color Atlas of Biochemistry” – 2nd edition, Thieme Editors (2005); EUA: New York • Quintas, Alexandre; Halpern, Manuel J.; Freire, Ana Ponces – “Bioquímica: Organização Molecular da Vida”- Lidel (2008); Portugal: Lisboa • Smith, A, Effects of caffeine on human behavior. Food and Chemical Toxicology, 40, 1243-1255, 2002 • Stryer, Lubert; Tymoczko, John L. – “Bioquímica” – 5th edition, Guanabara Koogan (2004); Brasil: Rio de Janeiro • Revista “Café e Saúde” – 2ª edição – Agosto de 2008