Fegato

1. Fegato • ghiandola esocrina produce bile • a secrezione interna riversa nel torrente circolatorio i prodotti del suo metabolismo • regola la concentrazione dei costituenti plasmatici • vi confluiscono i substrati nutrizionali elementari assorbiti dall’intestino, o prodotti dal catabolismo dei tessuti (glucosio, aminoacidi, acidi grassi)

2. Fegato - adegua l’attività enzimatica alle variazione dei substrati (flessibilità metabolica) -elimina le sostanze non escrete dal rene -trasforma le scorie metaboliche che i tessuti producono - ha un ruolo fondamentale nel processo di assorbimento degli acidi grassi a lunga catena (secrezione biliare) nuovi combustibili metabolici composti destinati all’escrezione

3. Principali funzioni del fegato • Deposito di glicogeno che può essere usato come sorgente di glucosio plasmatico • Controllo dell’assorbimento del glucosio • Sintesi di acidi grassi come forme di deposito di calorie in eccesso • Metabolismo di acidi grassi a chetoni • Deposito e metabolismo di vitamine • Sintesi di proteine plasmatiche • Detossificazione chimica di tossine chimiche prodotte endogenamente e somministrate esogenamente e filtrazione meccanica di batteri • Mantenimento del normale equilibrio idrosalino • Secrezione della bile

4. RUOLO METABOLICO DELLE ULTRASTRUTTURE DELL’EPATOCITA

5. ACIDI BILIARI glicina taurina Gli acidi glicocolico e taurocolico derivano dalla coniugazione dell’acido colico rispettivamente con glicina e taurina (analogamente per gli acidi glicochenodesossicolico e taurochenodesossicolico).

7. Metabolismo dei sali biliari colesterolo ac. colicoac. chenodesossicolicoac. biliari primari ac. desossicolicoac. litocolicoac. chetolitocolicoac. biliari secondari ac. solfolitocolico ac.ursodesossicolico ac. biliari terziari

8. COLESTEROLO ~50% del colesterolo è sintetizzato dal fegato (l’altro ~50% dall’intestino) Il 95% del colesterolo è presente nella bile in forma non esterificata ed è mantenuto in soluzione da micelle contenenti acidi biliari, e lecitina.

9. METABOLISMO GLUCIDICO L’attività glucostatica è la principale funzione del fegato nel metabolismo glucidico L’omeostasi glucidica si esplica con: - immagazzinamento del glicogeno - rilascio del glucoso dal glicogeno - utilizzazione del glucoso (glicolisi, shunt esosomonofosfato) - sintesi di glucoso (gluconeogenesi) - conversione dei glucidi in acidi grassi

10. I monosaccaridi: (glucosio, fruttosio, mannosio, galattosio) provenienti dal catabolismo intestinale dei carboidrati giungono al fegato dove vengono fosforilati e convertiti in glucosio ad opera di specifiche isomerasi. La membrana cellulare epatica è permeabile al glucosio: [glucosio]epatocita = [glucosio]plasmatica il suo trasporto nell’epatocita è indipendente dall’insulina viene fosforilato a glucosio 6-fosfato (G6-P) dalla glucocinasi (enzima stimolato dall’insulina) Il G6-P non attraversa la membrana plasmatica L’eccesso di glucosio epatico viene immaganazzinato come glicogeno attraverso la via della glicogenosintesi

12. Entrata nella glicolisi di altri esosi

13. Questa via è prevalente ed è insulina-indipendente Sia la galattocinasi che la fruttocinasi sono presenti in quantità ridotta nel fegato fetale e aumentano dopo la nascita

14. FRUTTOSIO

15. GALATTOSIO

16. MANNOSIO Ilmannosio è il prodotto di digestione dei polisaccaridi e glicoproteine Chimicamente è l’epimero in C2 del glucosio

17. Glicogeno 1/3 fegato (10 % del peso) 2/3 muscolo Il glicogeno è un polimero di D-glucosio con legami 1-4, ramificato con legami 1-6 ogni 10 unità di glucosio.

18. Nel muscolo e nel fegato ci sono diverse forme di glicogeno MUSCOLO b particelle particelle sferiche che contengono fino a 60.000 residui di glucoso FEGATO a particelle organelli cellulari: Glicosomi aggregati arosetta di b particelle contenenti anche una parte proteica (pool enzimatico della glicogenosintesi, della glicogenolisi e di regolazione)

19. GLICOGENO

20. Immagazzinare glucosio in forma polimerizzata riduce lo stress osmotico cellulare che si avrebbe con elevate concentrazioni di glucosio Nella cellula epatica: [glicogeno] = 10 nM [glucosio] = 0.4 M

21. Glicogenosintesi UDP-glucosio è il donatore di glucosio nella biosintesi di glicogeno (legame 1-4) La reazione è catalizzata dalla glicogeno sintetasi e necessita di uno stampo di glicogeno preformato Le ramificazioni 1-6 sono catalizzate dall’enzima ramificante che lega porzioni della catena lineare a 1-4 con legami a 1-6 ogni ~ 10 unità di glucosio

22. FOSFOGLUCOMUTASI

23. UDP-glucosio pirofosforilasi

24. GLICOGENO SINTETASI

25. ENZIMA RAMIFICANTE

26. glicogeno sintetasi attiva: non fosforilata inattiva: fosforilata glicogeno fosforilasi attiva: fosforilata inattiva: non fosforilata La stimolazione ormonale di AMPc determina la contemporanea attivazione della glicogenolisi e inattivazione della glicogenosintesi

27. Il glicogeno epatico può essere sintetizzato anche da composti intermedi della glicolisi: acido piruvico acido lattico (prodotto dal muscolo) Il muscolo è incapace di utilizzare il lattato per l’elevato rapporto NADH/NAD+ Ciclo di Cori

28. Il glicogeno epatico è sintetizzato anche da: lipidi e fosfolipidi a partire dal glicerolo proteine per deaminazione di aminoacidi vie secondarie che diventano importanti in condizioni di basso apporto di carboidrati

29. Glicogenolisi La glucoso 6 -fosfatasi non è presente nel muscolo scheletrico La fosforilasi epatica è ATP-indipendente glicogenolisi 85% glucosio -1P 15% glucosio

30. GLICOGENO FOSFORILASI

31. ENZIMA DERAMIFICANTE

32. L’attivazione della fosforilasi b è sotto il controllo ormonale. Una riduzione della glicemia stimola le cellule a di Langerhans del pancreas a secernere glucagone La fosforilasi cinasimuscolare si differenzia da quella epatica perché è stimolata da epinefrina Nell’epatocita la fosforilasi a inibisce la glicogenosintesi (inibendo la glicogeno sintetasi fosfatasi) la isoforma muscolare no

34. CONTROLLO ORMONALE DEL METABOLISMO DEL GLICOGENO

36. GLICOGENOSI Glycogen Storage Disease Tipo EnzimaClinica Glicogenosi epatiche Ia glucoso-6-fosfatasigrave ipoglicemia Ib glucoso-6-fosfato “(~10% di Ia) translocasi III deramificante cirrosi (rara) IV ramificante cirrosi (frequente) VI & IX fosforilasi epatica & lieve ipoglicemia fosforilasi cinasi glicogenosi muscolari II a-glicosidasi lisosomiale V fosforilasi muscolare VII fosfofruttocinasi

37. Shunt dell’esosomonofosfato (pentoso fosfato) Via alternativa alla glicolisi del catabolismo di G6-P Circa la metà del glucosio mobilizzato nel fegato entra nella via del pentoso fosfato via metabolica importante per il fegato (tessuto adiposo, ghiandola mammaria, oligodendrociti, corteccia surrenale, eritrociti) ovvero nei tessuti in grado di effettuare sintesi riduttive Nel muscolo è assente

39. Funzioni della via del pentoso fosfato principale produzione di NADPH potere riducente per le biosintesi di acidi grassi e steroidi produrre pentosi tra cui D-riboso utilizzato per la sintesi di nucleotidi degradazione ossidativa dei pentosi in esosi che entrano nella glicolisi

41. 3 G6-P + 6 NADP+ +3 H2O 2 F6-P + GA 3-P + 3 CO2 + 6 (NADPH +H+) 6 G6-P + 12 NADP+ +6 H2O 6 Ribuloso5-P+ 6 CO2 + 12 (NADPH + H+) transaldolasi, transchetolasi, gluconeogenesi 5 G6-P + Pi 5 G6-P + 6 CO2 + 12 (NADPH + H+) + Pi G6-P + 12 NADP+ + 6 H2O 6 CO2 + 12 (NADPH + H+) + Pi

42. Relazione tra la glicolisi e la via del pentoso fosfato l’eccesso di R5P viene convertito in intermedi glicolitici

43. Gluconeogenesi La gluconeogenesi è il processo di sintesi di glucosio a partire da precursori non glucidici Il cervello consuma 120 g di glucosio al giorno ~ 300 g di glucidi 70 g sono presenti nel fegato digiuno di 24 ore deplezione quasi totale delle riserve epatiche di glicogeno

44. Precursori glucogenetici - Lattato e Piruvato - Intermedi del ciclo di Krebs - Gli scheletri carboniosi degli aminoacidi (dopo deaminazione) - Acidi grassi a catena dispari ossalacetato lisina e leucina sono gli unici aminoacidi che non possono essere convertiti in ossalacetato perché il loro catabolismo porta ad acetil-CoA e negli animali non esiste una via metabolica: Acetil-CoAossalacetato

45. Ciclo dell’acido citrico

46. Via del gliossilato

49. Alternate regulation of glycolysis involving PEP‐dependent PGAM1 phosphorylation. A proposed model for the glycolytic pathway from 3PG to pyruvate that includes PEP‐dependent phosphorylation of PGAM1 is shown. PEP donates its phosphate to PGAM1 resulting in pyruvate production and priming of H11 on PGAM1.

50. Da piruvato a fosfoenolpiruvato La conversione del piruvato in ossalacetato è la “strategia” per aggirare l’ostacolo energetico della conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato termodinamicamente svavorevole