Možné etické problémy klinických studií v psychiatrii

1. Možné etické problémy klinických studií v psychiatrii doc. MUDr. Tomáš Kašpárek, Ph.D. Psychiatrická klinika FN Brno a LF MU

2. Obsah sdělení • Placebo • Informovaný souhlas • Design studie

3. Potřebujeme placebo? • Existují účinné látky v léčbě schizofrenie • proč nestačí • non-inferiority design? • add-on? • epileptologie – redukce záchvatů – jednoznačně reliabilně měřitelný cíl intervence, minimální spontánní fluktuace

4. K čemu je placebo? • EMA 2012: bez placebové větve nelze zhodnotit účinek zkoumané aktivní látky • PCB poskytuje přirozenou validní úroveň „přirozeného“ průběhu nemoci, vůči které musí aktivní látka prokázat odstup • průběh duš. poruch je variabilní, vč. spontánních remisí – bez PCB nelze tvrdit, že aktivní látka ovlivňuje průběh nemoci nebo výsledky studie kopírují její přirozený průběh • PCP snižuje celkový potřebný počet subjektů(vyšší stat. síle při větším odstupu aktivní a placebové větve) • snížení rizika pro pacienty exponované aktivní látce - nová aktivní látka s nedostatkem informací a zkušeností

5. Helsinki 2013 • Placebo je možné použít, pokud: • Není účinná terapie • Existuje vědecká potřebaa nehrozí závažné či nevratné poškození v případě oddálení účinné léčby • Tj. autor protokolu musí prokázat • potřebu • bezpečnost či způsob minimalizace rizik

6. Potřeba PCB v psychiatrických KH • účinek standardní terapie je u konkrétního jedince nejistý • sám o sobě zatížený nežádoucími účinky, vč. závažných • významné spontánní kolísání hodnoceného stavu (vč. spontánních remisí) • neexistují přesné měřící nástroje primárních cílů • použití placeba umožňuje redukci počtu subjektů • minimalizace expozice subjektů novým látkám

7. Minimalizace rizika • Selekce pacientů • zařazení pacientů s menší rizikem • vyloučení vysoce rizikových subjektů (závažnost, suicidalita, morbidita, abusus...) • Minimalizace počtu subjektů v placebové větvi • Minimalizace délky podávání placeba • PCB pouze oddálení účinné léčby • lze i u dlouhodobých studií – design randomizovaného přerušení léčby • Povolení terapie, která minimalizuje nežádoucí příhody • Procedury pro systematické detailní monitorování subjektů pro detekci nežádoucích příhod a zhoršení • Procedury pro časné zahájení účinné léčby v případě potřeby

8. Relaps psychózy • V KH zaměřeném na prevenci relapsu může při užívání PCB dojít k relapsu psychózy • je to závažné ohrožení? • potenciálně ano • je možné minimalizovat riziko? • ano – četnost návštěv, systematické dotazování na známky hrozícího relapsu, spolupráce „pečující“ osoby... • je relaps důsledkem užívání PCB? • ? • dochází k němu i při účinné léčbě – snižuje frekvenci relapsů

9. Protokol – minimalizace rizik – požadavky EMA • definice kritérií pro možnost vystoupit z klinického hodnocení • stanovení medikace pro kritické klinické situace („rescuemedication“), které mohou v průběhu léčby konkrétní fáze nemoci nastat • stanovení kritérií pro ukončení participace subjektu ve studii • nutnost subjekt sledovat i po ukončení užívání výzkumné látky i placeba („follow-up“) • nutnost předem vyloučit z participace na studii rizikové subjekty.

10. Minimalizace expozice PCB • Nové designy protokolů KH • Biomarkery • Nové cíle terapie • stabilita a senzitivita – menší počty subjektů • Vstupní či vylučovací kritéria • markery vulnerability, rezistence, odpovědi... • Minimalizace PCB odpovědi

11. Nárůst PCB odpovědi • Poslední dekáda – nárůst odpovědi na PCB v D i SCH indikacích • Problém – menší kontrast mezi PCB a aktivní látkou = menší stat. senzitivita = potřeba většího počtu pac. • PCB efekt komplexní jev, faktory ne zcela známé • TH – využívat co nejvíce • KH - zajištění minimální odpovědi na PCB • Agad (2013): faktory spojené s vyšší PCB odpovědí v KH • zařazení menšího počtu univerzitních center • menší počet pacientů v placebové větvi • větší počet center • krátké trvání pokusu

12. Informovaný souhlas • Subjekt hodnocení musí být plně informován • o dostupných alternativách jeho léčby • o pravděpodobnosti, s jakou bude zařazen do placebové větve • o důsledcích zpoždění zahájení účinné léčby • o rizicích a benefitech spojených s účastí v klinickém hodnocení • o možnostech léčby v případě zhoršení zdravotního stavu • o možnosti ukončit svou účast ve studii

13. Je PCB potřeba vždy? • Účinnost v prevenci relapsu u látek s prokázanou účinností v léčbě akutního relapsu • Účinnost v akutní léčbě psychózy • mechanismus D2 blokáda • NOVELTY, přidaná hodnota, nové indikace: ANO • nové mechanismy účinku • léčba negativních/kognitivních příznaků...

14. Další zdroje etických problémů • „Zbytečná“ studie • Nepublikovaní výsledků • clinicaltrials.gov • Nemožnost generalizace • selekce pacientů neodpovídá klinické praxi • komorbidita, závislost, polyfarmakoterapie • indikace neodpovídá klinické praxi • léčba depresivní fáze bez suicidálních či psychotických sy... • Rizikové protokoly • zákaz provádění KH za hospitalizace u těžkých onemocnění (těžká depresivní fáze, akutní exacerbace schizofrenie...)

15. Závěr a shrnutí • Placebo v některých klinických studiích v psychiatrii potřebujeme • Jeho použití je vědecky opodstatněné a etické • Existují výzkumné otázky, u kterých je použití placeba méně opodstatněné • Při hodnocení účinku látky s novým mechanismem účinku nebo v nové indikaci je však nezbytné. • Zvýšená pozornost informovanému souhlasu • Zvýšená pozornost bezpečnost subjektů v souvislosti s designem • Pozornost dalším zdrojům neetického chování • generalizace, nezveřejnění výsledků, rizikové protokoly

16. Děkuji za pozornost!