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Hépatite B comment traiter ?

Hépatite B comment traiter ?. JP ZARSKI Clinique d’Hépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble. QUI TRAITER EASL Guidelines. AgHBe + or AgHBe -. ADN VHB < 4 log (copies)* ALAT = N Pas de PBH . ADN VHB > 4 log (copies)* Et/ou ALAT > N PBH > A1F1.

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Hépatite B comment traiter ?

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  1. Hépatite B comment traiter ? JP ZARSKI Clinique d’Hépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble

  2. QUI TRAITEREASL Guidelines AgHBe + or AgHBe - ADN VHB < 4 log (copies)* ALAT = N Pas de PBH ADN VHB > 4 log (copies)* Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Surveillance Traitement * 4 log (copies) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

  3. Traitements disponibles • Interférons pégylés alpha 2a/2b • Analogues Nucléosidiques : • Lamivudine • Telbivudine • Entécavir • Analogues Nucléotidiques : • Adéfovir • Ténofovir

  4. Réponse à un an Ag HBe Positifs % of patients / endpoint Ag HBe Négatifs % of patients / endpoint

  5. Patients HBe (+)ADNVHB 82% 80% 80% 56% 76% 39% 48% Patients (%) 67% 60% 40% 14% années 36% 40% 25% 21% ADV4 TDF5 ETV1 LAM1,2 PEG IFN3 LdT2 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. , Han SHB et al. Hepatology 2008; 48:705A. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009: 136:486-495. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16 5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. J Hepatol 2008; 48; S32, Hepatology 2009; 49: 533A

  6. Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs 43% 39% 28% 23% 26% 31% 30% 29% 25% 26% 26% Patients (%) 32% 18% 22% 21% 23% 21% 12% années ADV4 TDF5 ETV1 PEG IFN3 LdT2 LAM1,2 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF. et al. Gastroenterology 2009; 136: 486-495. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16 5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49: 533A

  7. Négativation AgHBs chez patients AgHBe positifs 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 4: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49:533A

  8. Résistance VHB (Ag HBe+) 65 71 55 Patients (%) 46 0,7 25 3 0,7 23 <1 0 13 années 3 0 0 0 0 LAM1 ADV2 ETV4 FTC5 CLV6 LdT3 TDF7 1. Lok A. Gastroenterology 2003. 2. Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2):31-32. 3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL 2007 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. 7.Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.

  9. ADN VHB indétectable Patients AgHBe négatifs 99% 95% 96% 94% 79% 82% 39% 67% 65% 48% 71% 93% 90% 88% 19% 72% 51% 63% Patients (%) années TDF5 ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011–1020. Shouval. D et al. J Hepatol 2006; 44(suppl): S21. Shouval D et al Hepatology 2008 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496. 3. Marcellin P et al . N Engl J Med 2004; 351: 1206-17. 4. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;31:1743-1751 5. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A. , Hepatology 2009; 49: 532A.

  10. Résistance VHB (Ag HBe-) 60 55 45 29 Patients (%) 18 22 0,7 11 0,7 15 10,8 3 <1 13 0 2 0 0 0 années LAM1 ADV2 LdT3 ETV4 FTC5 CLV6 TDF7 1. Di Marco V et al. Hepatology 2004; 40:883-891. 2. Hadziyannis S, et al. J Hepatol 2006;44 (suppl2):S184. 3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A . Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496. 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A. 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A. 7. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A.

  11. Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1011-20. 2: Hadzyannis SJ. N Engl J Med 2003 :348: 800-07 3: Marcellin.P et al. N Engl J Med 2008: 359: 2442

  12. Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs 1. Rizetto M et al. J Hepatol 2005: 42: 173-9. 2: Hadzyannis SJ. Gastroenterology 2006; 131: 1743-51 3: Shouval D et al. Hepatology 2008 ( abstract 927) 4: Marcellin P. Hepatology 2008: abstract 146 , Hepatology 2009; 49: 532A

  13. Négativation AgHBs Patients AgHBe négatifs: Peg-IFN +/- Lam (1 an) Marcellin P. Gastroenterology 2009; 136: 2169-79

  14. Evolution de la fibrose après 5 ans d’Adéfovir 60% amélioration chez les patients Ag HBe+ à 5 ans % of patients with improvement in fibrosis 3 /4 patients avec cirrhose ont une amélioration de 4 points : régression de la cirrhose Hadziyannis S et al. Gastroenterology 2006; 131: 1743-5. Marcellin P et al. Hepatology 2008; 48: 750-8.

  15. Entécavir Régression du score Ishak de fibrose si ADN VHB (-) 60 Score de fibrose Ishak 50 6 Amélioration ≥1 point ≥ 2 points 40 5 31% 88% 4 Patients (N) 30 3 2 6% 44% 20 1 0 manquante 10 N=57 0 Baseline Sem 48 Long-terme* * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years) Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48: 706A.

  16. Traitement VHB naïfs • Traitement court (interféron) • Si pas de cirrhose décompensée • ALAT > 3 x N • ADN VHB < 2x106 log UI/ml • Génotype A • Traitement long (analogues) • Privilégier efficacité virologique sérologique histologique • Bon profil de résistance • Souhait du patient et évaluation de sa compliance Entécavir Telbivudine ou Ténofovir

  17. Cirrhose compensée et décompensée Compensée Décompensée ADN VHB détectable Traiter Traiter Candidat pour transplantation • Traitement préférentiel • Ténofovir DF* • Entécavir* • L’instauration d’une association thérapeutique peut être discutée# • ADN VHB détectable S48 ajouter un analogue sans résistance croisée Pas d’interféron Recommandation EASL 2009 *Pas de données dans la cirrhose décompensée #Recommandé par certains experts

  18. Suivi du traitement

  19. Suivi du traitement Par interféron alpha pégylé NFS complète et ALAT : suivi mensuel ADN VHB sérique : à mesurer aux semaines 12 et 24 afin de vérifier la réponse primaire Par NUC ADN VHB : à mesurer à la semaine 12 afin de déterminer la réponse virologique puis toutes les 12 semaines Dans l’idéal, une réduction de l’ADN VHB à un taux indétectable devrait être obtenue afin d’éviter une résistance EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

  20. Définitions de la réponse au traitement Non réponse primaire INF α et NUC : définie comme une décroissance <1 log10 UI/ml de l’ADN VHB après 3 mois de traitement par rapport à la valeur initiale Réponse virologique partielle NUC : définie comme une diminution de l’ADN VHB > 1 log10 UI/ml, mais non jusqu’à une valeur indétectable Modifier le traitement après 24 semaines pour lamivudine et telbivudine et adéfovir Modifier le traitement après 48 semaines pour produits hautement puissants, entécavir, et ténofovir Echappement virologique NUC : définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

  21. Définition: non réponse à l’IFN • Ag HBe+ : ADN VHB > 4 log cp/ml S24 • Ag HBe- : absence diminution >1log cp/ml S12 Titre IFN-Peg : Ag HBs à S12 Piratvisuh T et al. EASL 2006 Farci P et al. EASL 2005 Marcellin P et al. AASLD 2008

  22. Étude rétrospective, 156 patients 70 70 59 60 60 50 50 39 39 % de malades avec réponse 40 40 34 31 30 30 23 20 20 12 9 7 8 4 10 10 2 0 0 ADN VHB ADN VHB Disparition ADN VHB ADN VHB Disparition < 10 000 c/ml < 400 c/ml Ag HBs < 10 000 c/ml < 400 c/ml Ag HBs Le titre de l’AgHBs à S12 prédit la réponse virologique sous PEG-IFNα-2a chez les sujets AgHBe- AgHBs < 1 500 UI/ml à S12 AgHBs > 1 500 UI/ml à S12 6 mois post-traitement 4 ans post-traitement AASLD 2008 – Marcellin P, Clichy, Abstract 919 actualisé

  23. Échec thérapeutique et recommandations 1/3 Non réponse primaire (12 sem) Adéfovir : → remplacer par Ténofovir ou Entécavir Lamivudine, Telbivudine, Entécavir ou Ténofovir : →vérifier l’observance  →chez les patients observants, rechercher des mutations du VHB conférant une résistance EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

  24. Échec thérapeutique et recommandations 2/3 Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem) →Vérifier l’observance Lamivudine, Adéfovir ou Telbivudine (24 sem) →Remplacer par Ténofovir ou Entécavir Ou →Ajouter (A1) Ténofovir à Lamivudine Entécavir à Adéfovir Ténofovir à Telbivudine TénofovirouEntécavir (48 sem) Ajout de l’autre antiviral afin de prévenir une résistance (C1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

  25. Etude de cohorte française monocentrique (n = 190 ; suivi médian 58 mois) Evaluation de l’observance par auto-questionnaire L’observance aux analogues dans l’hépatite chronique B est à évaluer systématiquement en pratique clinique Facteurs associés à la viro-suppression (ADN VHB < 12 UI/ml) Non-observance 14 (7%) Observance modérée 60 (32%) Observance Totale 116 (61%) AASLD 2009 – Sogni P, Paris, Abstract 432, 397 actualisés

  26. Combinaison entécavir + ténofovir 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multi résistants ou répondeurs partiels à analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée, 1011 1 TDF + ETV 109 1 4 107 Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001) 6 1 ADN VHB (c/ml) 105 6 1 8 5 1 5 3 8 1 1 102 7 6 5 4 1 Seuil de détection 16 19 17 17 16 10 1 0(n = 39) 3(n = 37) 6(n = 28) 9(n = 22) 12(n = 19) 15(n = 16) 18(n = 10) Durée (mois) AASLD 2009 – Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé

  27. Echappement virologique Définie comme uneaugmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) . Un échappement virologique chez un patient observant est lié à une résistance virale. La résistance doit être identifiée dès que possible avant un échappement clinique (augmentation d’ALAT) au moyen d’une surveillance de l’ADN VHB Le traitement doit être adapté dès la remontée de la charge virale. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

  28. Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

  29. Suivi du traitement Rein Les NUC sont éliminés par voie rénale, et des ajustements posologiques adéquats sont donc recommandés chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite De rares cas d’insuffisance rénale ont été décrits chez des patients infectés par le VIH traités par anti-VHB ou chez des patients recevant des médicaments néphrotoxiques en association au Ténofovir ou à l’Adéfovir ; une surveillance adéquate des anomalies rénales et des adaptations posologiques appropriées sont nécessaires EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

  30. Ténofovir en pratique courante Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF Formule MDRD Formule Cockroft 130 130 120 120 110 110 100 100 90 90 80 80 70 70 Clairance rénale moyenne Clairance rénale moyenne 60 60 50 -10,3 ml/min/1,73m2 = -11 % p = 0,01 -16 ml/min = -13 % p = 0,002 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 Durée du traitement (mois) Durée du traitement (mois) Patients sous observation (n) : Patients sous observation (n) : 181 181 131 124 97 54 34 131 124 97 54 34 AASLD 2009 – Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé

  31. Suivi du traitement Os : De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir Carcinogenèse : Suivi à long terme en cours chez des patients traités par Entécavir Myopathie : De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite B chronique traités par Telbivudine Neuropathie périphérique : Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et Telbivudine; cette association doit être évitée EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

  32. Acidose lactique et Entécavir • 16 patients atteints de cirrhose, entecavir 0,5-1 mg/j Score MELD ≥ 22 (22, 25, 28, 29, 38) Acidoselactique (n = 5) Acidose lactique réversible après arrêt d’entécavir(n = 4) 1 décès(diagnostic différentiel avec une hépatite fulminante) Sans Acidoselactique (n = 11) Score MELD < 22 (6 – 17) AASLD 2009 – Lange CM, Allemagne, Abstract 217 actualisé

  33. Peut-on arrêter les analogues ?

  34. Arrêt de l’adéfovir après 5 ansPatients Ag HBe (-) • 33 patients traités 5 ans par ADV , • ADN VHB < 1000 cp/ml , 85% TaqMan négatif • ALAT nle • 1 mois post trt : 100% ADN VHB détéctable • 1 an de suivi • 33% rechute biochimique • 67% remission biochimique Evolution de l’ADN VHB chez les répondeurs biochimiques HBV DNA < 1000 cp/ml HBV DNA < 10.000 cp/ml HBV DNA > 10.000 cp/ml AASLD 2006 – D’après SJ Hadziyannis et al.,Athéne, Grèce , abstract 114 actualisé

  35. Facteurs prédictifs de négativation de l’AgHBs Patients AgHBe (-) 33 patients AgHBe (-) ADN VHB indétectable Suivi ≥ 4 ans après l’arrêt du traitement 18 patients (54 %):RVS 9 patients (27 %) négativation Ag HBs Facteurs prédictifs de RVS et de négativation Ag HBs faible quantité AgHBs intra hépatocytaire au début et/ou en fin de traitement diminution ≥ 500 fois ADN VHB intra hépatique en fin de traitement AASLD 2008 – Hadziyannis S, Grèce, Abstract 874 actualisé

  36. COMMENT TRAITERGuidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N ANALOGUE entecavir ou tenofovir telbivudine si ADN<7log Si ADN + à S24-48 Changer analogue moins d’1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

  37. Conclusions • Le traitement de l’hépatite chronique B repose essentiellement sur un traitement au long cours par des analogues permettant une virosuppression efficace. • Cela s’accompagne d’un bénéfice histologique et clinique • Importance de la surveillance à la recherche de mutation de résistance qui sont délétères

  38. Place de la bithérapie IFN-pégylé + analogues ?

  39. Pegasys® + placebo Pegasys® + lamivudine lamivudine ADN VHB au cours de l’étude 8 traitement suivi 7 6 – 1.6 AND viral B (log10 cp/mL) – 2.4 5 – 2.3 4 – 4.1 3 – 4.2 – 5.0 2 semaines 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

  40. Le titre initial d’Ag HBs prédicteur de sa perte sous PEG-INFa-2a et adefovir • Analyse intermédiaire: 100 patients (50 HBe+ et 50 HBe-), PEG-INFa-2a (180 mg/sem.) et adefovir (10 mg/j) pendant 48 semaines * Jusqu'à deux ans ; ** 12, 24, 48 semaines après la fin du suivi • L’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBs • Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+ EASL 2009 – Takkenberg B., Hollande, Abstract 15 actualisé

  41. Tenofovir (TDF) vs Truvada® (TVD) vs Entécavir (ETV) cirrhose décompensée Efficacité à S48 AASLD 2009 – Liaw YF, Taiwan, Abstract 222 actualisé

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