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Immunothérapie spécifique. KN BENHALLA DJADOUN. HISTORIQUE. En 1911, Noon et Freeman réalisent « une inoculation prophylactique contre le rhume des foins ». ITSC. ITSL. 1918 COOKE (techniques et hypothèses) 1984/1990 – Début des études DBPC dans l’ITS

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immunoth rapie sp cifique

Immunothérapie spécifique

KN BENHALLA DJADOUN

historique
HISTORIQUE

En 1911, Noon et Freeman réalisent « une inoculation prophylactique contre le rhume des foins ».

ITSC

ITSL

  • 1918 COOKE (techniques et hypothèses)
  • 1984/1990 – Début des études DBPC dans l’ITS
  • 1990-98 Règles de bonne pratique - WHO Position paper
  • 1999- 2006: Essor de la désensibilisation sublinguale
slide3

The treatment of allergicdiseases combines immunologic and pharmacologictherapy. In many patients, medicationscanrelieveallergicsymptomswithoutcausingside-effects. The differencesbetweenpharmacologic and immunologictreatments of allergicdiseases are not restricted to safety and efficacy. Drugsprovidesymptomatictreatment, whereasallergenavoidance and immunotherapy are the onlytherapeuticmodalitieswhich have the potential to modify the natural course of the disease

WHO POSITION PAPER - Allergy 1998

voies d immunisation existantes
Voies d’immunisation existantes
  • Peau : injections sous-cutanées
  • Muqueuse orale:

Gouttes voie sublinguale

Comprimés voie sublinguale :

forme lyoc à dissolution flash

forme comprimés à dissolution progressive

comprimés voie orale

  • Muqueuse nasale : Spray nasal
rationnel de l utilisation de l its
Rationnel de l’utilisation de l’ITS
  • L’ITS est-elle utile?

–Efficacité sur les symptômes et la consommation médicamenteuse

–Modification de l’histoire naturelle

  • Rapport bénéfice/risque (effets secondaires)
  • Voie sous cutanée ou sublinguale?
slide6

Efficacité de l’ITS

  • Immunothérapie dans l’asthme
  • Immunothérapie dans la rhinite allergique
  • Immunothérapie et histoire naturelle de la maladie
slide7

Efficacité de l’ITS dans L’ASTHME

ITS par voie sous cutanée (ITSC)

slide8

Mécanismes possibles de l’ITSC

  • Induction d’AC bloquants de type IgG.
  • Diminution à long terme des IgE spécifiques.
  • Recrutement réduit des cellules inflammatoires.
  • Glissement de la balance Th1 vers Th2 d’où introduction d’une régulation des lymphocytes T.

Effets complexes mais modification réelle de la réactivité immunitaire chez l’individu allergique

meta analyse de l efficacit de l its sous cutan e dans l asthme
Meta-analyse de l’efficacité de l’ITS sous cutanée dans l’asthme:
  • 88 essais, 3792patients (1954- 2005)- AD/ E
  • Abramson M, Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8

Exclusion de 222 études en raison d’une mauvaise méthodologie

slide11

HRB

spécifique

effet sur la consommation m dicamenteuse
Effet Sur la Consommation Médicamenteuse

Etudes

ITS

PLACEBO

IC 95%

ACARIENS

POLLENS

AUTRES

conclusions
CONCLUSIONS
  • “Whilst inhaled corticosteroid therapy remains the mainstay of asthma management, any reduction in this type of treatment while maintaining good asthma control would be welcome”.
conclusions taille de l effet
CONCLUSIONS: Taille de l’effet
  • EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES

Nécessité de traiter 3 patients par ITS pour éviter une dégradation de l’asthme

  • DIMINUTION DE LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE

Nécessité de traiter 4 patients par ITS pour éviter le recours à une augmentation du traitement

conclusions1
CONCLUSIONS
  • RÉDUCTION SIGNIFICATIVE DE L’HRB SPÉCIFIQUE
  • RÉDUCTION MODEREE DE L’HRB NON SPÉCIFIQUE
  • Effet modeste sur la fonction pulmonaire
  • RISQUE DE RÉACTION SYSTÉMIQUE POUR 1 PATIENT SUR 9 RÈGLES DE BONNE PRATIQUE
  • Un seul essai compare ITSC et CS inhalés
  • Pas d’amélioration: mélange d’allergènes
slide16

Efficacité de l’ITS dans L’ASTHME

ITS par voie sublinguale(ITSL)

slide17

Génération de lymphocytes T régulateurs (producteurs d’IL-10 et de TGF-β) diffusant dans l’organisme par voie sanguine

Y

Y

Y

Y

Y Y

Y Y

Y

Y

Y Y

Y Y

Y

Th2

IgG

(Th1)

IFN-

Th1

IL-10

IDO

IgG4

(modified TH2)

Allergen

Inflammatory

Dendritic

Oral cells

IL-10

Tr

IgE

(Th2)

From T. Bieber EAACI 2001

Tr = T regulatorylymphovcytes

slide18

25 publications: 1706 patients Adultes et Enfants

Aucune R° sévère

Quelques restrictions méthodologiques

slide19

9 études retenues/73 : Etudes contrôlées, en double aveugle

  • 441 patients (232 traités, 209 placebo)
  • CONCLUSIONS
  • Hétérogénéité des études Scores différents
  • Réduction des symptômes
  • Réduction de l’utilisation des corticoïdes
efficacit sur les sympt mes
EFFICACITÉ SUR LES SYMPTÔMES

Réduction des symptômes (p = 0.02)

effet sur la consommation m dicamenteuse1
EFFET SUR LA CONSOMMATION MÉDICAMENTEUSE

Réduction significative de l’utilisation des corticoïdes (p=0.007)

cochrane database systematic review allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis
Cochrane DatabaseSystematicReviewAllergen injection immunotherapy for seasonalallergicrhinitis*
  • 51études retenues/ 1173 : Etudes contrôlées, en double aveugle
  • 1645 patients/ 1622 placebo- Adultes
  • Réduction du score de symptômes (15 essais)
  • Réduction du score de recours aux traitements (13 essais)
  • Amélioration QDV (5 études)
  • Taille de l’effet difficile à mettre en évidence

*Calderon MA et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001936.

m ta analyse en p diatrie 3 18 ans
Méta-analyse en pédiatrie (3-18 ans)*
  • Etudes en double aveugle contre placebo 1966- 2006
  • 70 articles identifiés -
  • 10 retenus (484 patients)
  • Réduction du score de symptômes :p=0,2
  • Réduction significative du score médicamenteux: p=0,03
  • Efficacité liée à la durée (>18mois) et aux
  • allergènes polliniques
  • *

Penagos M al. Ann AllergyAsthmaImmunol 2006;97:141-8.

slide26

60 études retenues E + AD

  • 4589 Patients: 2233 ITSL/ 2356 Placebo
  • Réduction significative des scores symptomatiques (49 essais)
  • Réduction significative de la consommation médicamenteuse dans (38 essais)
  • Amélioration de la qualité de vie n’a pu être jugée
  • Conflit d’intérêt

S. Radulovic et al. Allergy 66 (2011) 740–752 2011

immunotherapy in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis a systematic review
Immunotherapy in children and adolescents withallergicrhinoconjunctivitis: a systematicreview.
  • 1619 patients: 0 à 18 ans
  • 6 ITSC, 4 DS nasales, 7 DS orales, 11ITSL

- ITSC et DS orales: résultats contradictoires

- DS nasales: évidence faible

- ITSL: aucune évidence d’efficacité

Conclusion des auteurs: thereisatpresentinsufficientevidencethatimmunotherapy in any administration form has a positive effect on symptoms use in children and adolescents withallergicrhinoconjunctivitis.

Roder E . Et al. PediatricAllergy & Immunology. 19(3):197-207, May 2008.

slide28

Et Les Consensus?

  • GINA (Update 2008)
  • Effets modestes Comparer risque/ Bénéfice
  • « Whether SIT canpreventasthmaremains an area of investigation ».
  • PRACTALL 2007
  • «  Injection immunotherapy reduces the use of asthma medications and consistently improves asthma symptoms”
  • (SLIT) maybea safe and effective alternative to ITS sc injections in children
evidences de l its injectable et de l its sublinguale aria 2007
Evidences de l’ITS injectable et de l’ITS sublinguale ARIA 2007

Passalacqua G. & S Durham. JACI 2007; 119: 881-91

Ia: preuve de méta-analyse d’études randomisées contrôlées

Ib: : preuve d’ au moins une étude randomisée contrôlée

IIa : preuve d’ au moins une étude contrôlée sanns randomisation

sublingual immunotherapy world allergy organization position paper
Sublingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper
  • Réservée au spécialiste en allergologie
  • Utile en cas de rhinite allergique associée à l’asthme
  • Jamais en monothérapie dans l’asthme

November 2009 - Volume 2 - Issue 11 pp: 233-281

Moins d’effets secondaires que l’ITS s/cutanée

Hétérogénéité des études sur l’efficacité nécessité d’études supplémentaires

recommandations pourle diagnostic et la prise en charge de la ra splf
RECOMMANDATIONS POURLE DIAGNOSTIC ET LA PRISE EN CHARGE DE LA RA- SPLF
  • Voie SC: efficace mais non dénué de dangers (grade A)
  • Voie sublinguale: efficace et beaucoup plus sure (grade A)
  • Rhinites sévères

Rev Mal Resp 2010; 27: S79- S 106

accidents de l itsc
Accidents de l’ ITSC
  • Peuvent survenir à n’importe quel âge
  • Même quand le médecin est présent
  • Aucun allergène ne peut être considéré comme sans danger lorsque le patients y est allergique
accidents de l itsc1
Accidents de l’ ITSC
  • Amin HS et al. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections. Journal of Allergy and ClinImmunol 2006;117:169-75.
  • Tankersley MS et al. Local reactionsduringallergenimmunotherapy do not require dose adjustment. Journal of Allergy and ClinicalImmunology 2000;106:840-3.
  • Tinkleman DG et al. Immunotherapy: a one-year prospective study to evaluate risk factors of systemic reactions. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1995;95:8-14.
slide34

Facteurs de risques

  • - Asthme instable, surtout si le VEMS < 70%
  • Indication de désensibilisation incorrecte.
  • - Utilisation simultanée de  bloquants, IEC , IMAO.
  • - Rush désensibilisation.
slide35

Facteurs de risques

Les facteurs de risques pour la survenue d’une réaction systémique sont identifiés :

- Asthme instable, surtout si le VEMS < 70%

slide38

ITS sublinguale : Quels effets secondaires ?

  • Plus fréquents :
    • Prurit buccal
    • Œdème bucco-labial
  • Moins fréquents :
    • Douleurs abdominales: coliques; diarrhée

Réaction légères, non

persistantes

survenant lors de la montée

des doses

La fréquence des effets secondaires est identique

chez les enfants et les adultes

slide39

Qui ne doit pas recevoir une ITS ?

  • Asthme sévère et / ou instable
  • Enfant de moins de 5 ans
  • Polysensibilisation
  • ß bloquants
  • Cardiopathies, Déficitsimmunitaires, Cancer
  • Maladies psychiatriques
  • Patients non compliants
slide40

Contre-indications relatives

  • Absence de personnels qualifiés, médicaux et paramédicaux.
  • Absence de moyens pour parer aux effets indésirables de l’ITS.
equipement et m dications
Equipement et médications
  • Stéthoscope – tensiomètre –DEP
  • Seringues pour inject° s/c ,IM,IV
  • Adrénaline
  • Antihistaminiques
  • Corticoïdes IV
  • Broncho-dilatateurs inhalés
  • Solutés IV
  • Source d’oxygène ,nébuliseur
qui peut recevoir une its dans l asthme
Qui peutrecevoirune ITS dansl’asthme?

Asthme persistant bénin à modéré ne répondant pas suffisamment au traitement pharmacologique bien conduit et prescrit pendant une période suffisamment longue.

slide43

Qui peut recevoir une immunothérapie dans la rhinite allergique?

  • Rhinites allergiques modérées et sévères
  • Non contrôlés par traitement pharmacologique
  • Patients refusant ou ne tolérant pas le traitement pharmacologique ( ARIA 2007)
slide46

Règles de bonnepratique

  • Informationdes patients et/ ou des parents.
  • Injection faitesous la responsabilité d’ un médecin.
  • Possibilité de pallier à uneréaction adverse.
  • Avantl’injection,vérifier:
  • - Date de péremption, disponibilité des médicamentsd’urgence;
  • - Absence de symptômes ,DEP;
  • - Date de la dernière dose et tolérance.
slide47

Règles de bonnepratique

  • Lors de l’injection, utiliseruneseringue à usage unique de 1ml graduée au 1/100ème.
  • Après l’injection:
  • -Notersur le carnet la concentration et la dose utilisée;
  • - Vérifierl’absence de réactionindésirable; mesurer le DEP;
  • - Garder le patient sous surveillance au moins 30 mn
  • - Eviterl’exercice physique les heures qui suivent
slide48

Indications de l’ITSL

  • Allergie IgE dépendante
  • Rhinite saisonnière ou perannuelle allergique modérée et sévère
  • Asthme allergique persistant modéré
  • Patients adhérents au traitement
  • Enfin, si les injections sous-cutanées sont mal ou non tolérées
apport de la biologie mol culaire
Apport de la biologie moléculaire
  • Le détail de Der p 1, Der p 2 et Der p 10 permet de prédire l'utilité d'une ITS aux acariens:
  • Si Der p 1 et Der p 2 prédominent: très bon résultat.
  • Si Der p 10 est important: résultat médiocre et il est conseillé de ne pas désensibiliser...
pr vention de nouvelles sensiblisations par d autres allerg nes de l environnement itsc
Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de l’environnement: ITSC
  • A. Des Roches et al. JACI 1997
  • Pajno et al. Clin Exp Allergy 2001: 138 enfants (5-8 ans ) asthmatiques mono-sensibilisés aux acariens - Etude randomisée : réévaluation 6 ans après l’inclusion
pr vention de nouvelles sensiblisations par d autres allerg nes de l environnement itsc1
Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de l’environnement: ITSC
  • Eng PA et al. Allergy2002; Allergy 2006: 61: 198–201

23 enfants (rhinite ± conjonctivite/mono-sensibilisation aux 5 G)

Néosensibilisationsà 6 ans: p < 0,05. L’effet se poursuit 12 ans après

  • L’immunothérapie spécifique évite l’acquisition de nouvelles sensibilisations à des pneumallergènes chez l’enfant (NP3= Méta-analyses de faible puissances ): Conférence d’experts SPLF 2007
pr vention de nouvelles sensiblisations par d autres allerg nes de l environnement itsl
Prévention de nouvelles sensiblisations par d’autres allergènes de l’environnement: ITSL

Marogna M et al. Allergy 2004; 59: 1205-1210.

  • Patients: 511 patients de tous âges- rhinoconjonctivite ± asthme
  • Méthodes: étude en ouvert x 3 ans
slide55

Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de rhinite saisonnière

pr vention de l apparition ult rieure d un asthme chez l enfant atteint de rhinite saisonni re itsc
Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de rhinite saisonnière :ITSC
  • L. Jacobsen , Allergy 1999
  • MöllerC et al: 205 enfants (6-14 ans) : rhinite /conjonctivite allergique aux pollens de bouleau et/ou de graminées .

Evaluation après 3 ans

Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjonctivitis (the PAT-study). J AllergyClinImmunol 2002; 109: 251-256.

p< 0,05

pr vention de l apparition ult rieure d un asthme chez l enfant atteint de rhinite saisonni re itsl
Prévention de l’apparition ultérieure d’un asthme chez l’enfant atteint de rhinite saisonnière :ITSL
  • Novembre et al. JACI 2004;114:851-7

113 E à l’inclusion: RA sans asthme

Evolution à 3 ans

contrôles

its sous cutan e versus itsl
ITS sous cutanée versus ITSL

D’après Wallaert 2009; On Line

conclusions2
CONCLUSIONS
  • Apport utile dans le traitement des pathologies allergiques
  • Respect des indications et des CI
  • Règles de bonne pratique +++
  • Avenir de l’immunothérapie
ds par voie sublinguale efficacit ds injectable khinchims et al allergy 2004 59 45 53
DS par voie sublinguale : efficacité/DS injectable(KhinchiMS et al. Allergy 2004; 59: 45-53)

Patients et méthodes : étude en DA contre double placebo de 71 adultes atteints de RC ± asthme au pollen de bouleau, suivis pendant 1 à 3 ans

  • Gr. 1 (SLIT) ………….. SLIT actif + placebo SC (n = 18)
  • Gr. 2 (SCIT) …………. SCIT actif + placebo po (n = 21)
  • Gr. 3 (placebo) ……... placebo po + placebo SC (n = 19)

Conclusions des auteurs : la DS sublinguale est à peu près aussi efficace

que la DS par voie SC

le comprim
Le comprimé

Simplification de la prescription, de l’administration ,

des conditions de conservation, Régularité de la dose administrée

Simplification du schéma thérapeutique

Etude GRAZAX: 306 patients

Efficacité significative des doses 300 IR et 500 IR

  • GRAZAX =169
  • Placebo: 169
itsl vers de nouvelles indications
ITSL: vers de nouvelles indications?
  • Allergies alimentaires :
  • Peu d’études randomisées.
  • Indications: allergies IgE-dépendantes avec persistance de l’allergie au-delà de l’âge habituel de guérison
  • Différentes techniques sont utilisées, injectables (effets secondaires ) orale et sublinguale, dont les études semblent prometteuses.
  • Signification des effets de l’immunothérapie? effet persistant ou transitoire ou simple augmentation des doses tolérées.*

* F. Rance. Immunothérapie et allergie alimentaire. Revue française d'allergol et d'immunol clinique; 48, numéro 3 pages 123-126 (avril 2008)

  • Dermatite atopique
  • Enfants < 5 ans
avenir de l immunoth rapie
Avenir de l’immunothérapie
  • Allergènes recombinants:

- allergènes purs, produits à l’identique en quantité importantes

- Problème: Spécificité étroite

  • Protéines recombinantes: modifient le site de réactivité de l’allergène avec la molécule IgE
  • Identification des épitopes T et B et leur modification éventuelle
avenir de l immunoth rapie1
Avenir de l’immunothérapie
  • L’avènement des vaccins allergiques recombinants associés à des adjuvants non toxiques pour augmenter la réponse immune spécifique, permettront la réduction significative voire l’absence des effets secondaires.
  • La découverte des Tolls récepteurs a permis d’envisager de nouvelles voies en associant allergènes et ligands de TLRs pour booster l’immunogénicité sans augmenter l’allergènicité de l’allergène.
slide66

Long term SLIT vs Budesonide for

Seasonal Grass Allergy

Marogna et al, Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102:69–75.