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Quimioterapia I

Quimioterapia I. Q.F. Samuel G álvez. Quimioterapia. Se define como la herramienta terapeutica para la eliminación de células cancerosas. Eficacia de la terapia Antineoplásica. Fármacos activos ante más de uno de los tipos de células que forman la población tumoral.

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Quimioterapia I

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Presentation Transcript

  1. Quimioterapia I Q.F. Samuel Gálvez

  2. Quimioterapia • Se define como la herramienta terapeutica para la eliminación de células cancerosas.

  3. Eficacia de la terapia Antineoplásica • Fármacos activos ante más de uno de los tipos de células que forman la población tumoral. • Mecanismos de acción diferentes o en fases celulares distintas • Toxicidad orgánica diferente o secuencialmente distinta • Basta que sus actividades se sumen pero es preferible que sean sinérgicas o se potencien.

  4. Conditio sine qua non • El Fármaco debe ser capaz de acceder en concentraciones suficientes a las células sensibles a él. • Puede ocurrir: • Que sus características farmacocinéticas se lo impidan. • Porque la célula a desarrollado mecanismos de resistencia que consisten en dificultar el paso a través de la membrana. • O porque la concentración eficaz sería tal que implicaría una grave toxicidad.

  5. Ciclo celular • Células en ciclo proliferativo añaden masa al tumor.

  6. Luego del ciclo • Reposo proliferativo permanente G0 • G • Perder capacidad reproductora y diferenciarse.

  7. Clasificación de Antineoplásicos • Específicos del ciclo celular • No específicos del ciclo celular • Nuevos métodos: • Inductores de la diferenciación • Radiosensibilizantes • Modificadores de la respuesta biológica

  8. log kill • log de eliminación = -log (fracc. superviviente) • “una fraccion determinada de fármaco aplicada por un periodo de tiempo determinado eliminará un número constante de células tumorales” • Tumores 1g= 109 células.

  9. Efectos farmacológicos • No letales • Enlentecimiento del crecimiento. • Bloqueo en fase determinada • Sincronización de células tumorales • Mayor posibilidad de acción en una determinadad fase • Reclutamiento en G0

  10. Resistencias • Modificación de la proteína blanc • Inducción de enzimas metabólicas • Diminución de los mecanismos de entrada • Expulsión • Rapida reparación del DNA alterado

  11. Resistencia múltiple • Glucoproteína transportadora de fármacos • Amplifica actividad del gen • Alteración del acceso a la topoisomerasa II • Glutatión y Glutatión-s-trasferasa • Detoxificación aumentada

  12. Fármacos Complementarios • Factores de crecimiento hemopoyetico • Mielo supresión • Antiemeticos • Ondansetrón • Granisetrón • Analgésicos

  13. Antimetabolitos • Definición • Son aquellos fármacos análogos estructurales de un metabolito funcional, en la sintesis de DNA, que interfieren el proceso para que no se desarrolle en forma normal o se detenga.

  14. Análogos del ácido fólico • Metotrexato • Inhibidor de la dihidrofolatorectasa • Reduce el FH2 en FH4 • Agota las reservas de FH4 • Inhibe la sintesis de dTMP • Interrumpe la sintesis de ADN • A dosis altas puede inhibir la síntesis de proteínas.

  15. Metotrexato • Farmacocinética • Se absorbe por completo en el TGI a dosis menores de 30mg/m2 • A dosis elevadas la absorción es menor por saturación del mecanismo de transporte • Biodisponibilidad baja por inactivación intestinal y hepática. • Excreción urinaria sin modificar de un 90% • Ojo IR

  16. Reacciones Adversas MTX • Depende de concentración alcanzada y tiempo de exposición • Mielosupresión • Mucositis gastrointestinal • Hepatitis • Diferentes tiempos de exposición y dosis tóxicas por órgano

  17. Aplicaciones terapéuticas • Dosis bajas convencionales • Psoriasis • Artritis • LLA • Ca mama • Dosis altas con rescate por lecovorina • Linfoma maligno • Sarcoma osteogénico • Carcinoma de pulmón de celulas pequeñas monitorizar concentraciones plasmáticas

  18. Métodos de uso • Inyecciones • 25-50mg/m2 semanales • Oral • 10mg/m2 2 veces a la semana • Infusiones rápidas de dosis muy altas • 9g/m2 en 4-6 horas

  19. Resistencia • Celulas en fase S son menos sensibles • Disminución de la entrada activa • Disminucion de la afinidad con la enzima • Aumento de la dihidrofolatoreductasa

  20. Análogos de bases pirimidínicas • A. Uracilo • Fluorouracilo • Floxuridina • A. citosina • Citarabina • Gemcitabina • 5-azacitidina

  21. Fluorouracilo • Inhibe la timidilato- sintetasa • Incorporación al ARN • Efecto directamente relacionado con la concentración y tiempo de exposición al fármaco.

  22. Farmacocinética • Absorción oral errática • Vía general de utilización IV • Metabolismo hepático • 5% se elimina por la orina

  23. Aplicaciones terapéuticas • Adenocarcinomas del tubo digestivo • Por vía tópica se utiliza el tratamiento de la psoriasis y queratosis premaligna.

  24. Floxuridina • Es el desoxirubonucleótido del 5-FU • Se activa directamente por fosforilación • Puede metabolizarse a 5-FU pero prima la ruta activadora. • Su acción principal es en la fase S del ciclo celular.

  25. Citarabina • Análogo de la desoxicitidina • Inhibe la DNA polimerasa • Por esta característica actúa mayormente en fase S • Su actividad será máxima si se consigue abordar a la células en fase de síntesis de DNA, por ejemplo, en periodos de recuperación luego de la administración de otro citotóxico.

  26. Farmacocinética • Elevado efecto de primer paso • Biodisponibilidad oral baja • Se administra por VI en inyección rápida o infusión continua. • T1/2 : 7 – 20 minutos (muy corto) • Alcanza buenas concentraciones en LCR, en caso de metástasis meníngeas se administra por vía intratecal.

  27. Reacciones adversas • Mielosupresión • Granulocítica • Gastrointestinal • Náuseas • Vómitos • Diarrea • Disfunción hepática reversible

  28. Aplicaciones terapéuticas • Leucemias • Mieloblástica aguda • Linfomas no hodgkinianos • Intratecal • Infiltraciones meníngeas leucóticas

  29. 5-azacitidina • Análogo de citosina • Se incorpora al ARN y en parte la de ADN. • Penetra con facilidad y es desaminada por la citidindesaminasa • Alta toxicidad a los 7-14 días de comenzado el tratamiento.

  30. Gemcitabina • 2´,2´-difluorodosoxicitidina • Inhibe a la ribonucleótido-reductasa • Inhibe la síntesis del ADN por competición con CTP • Produce leve a moderada neutropenia • Trastornos cutáneos

  31. Análogos de bases púricas • 6-MP • 6-tioguanina • Fludarabina

  32. 6-MP y 6-tioguanina • Son activados a sus correspondientes nucleótidos por la: • Hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa. • Forman análogos del ácido: • Inosílico Tioinosílico • Guanilico Tioguanílico

  33. Farmacocinética • 6MP se absorbe por vía oral • Biodisponibilidad 50% • T1/2 : breve 20 a 60 min • Baja UPP • Al asociar con alopurinol reducir dosis en 25% • 6TG se absorbe de forma incompleta por vía oral. • T1/2: 90 min • También puede ser oxidada por la xantinoxidasa.

  34. Reacciones Adversas • Leucopenia • Trombocitopenia • Anemia • Alt. Gastrointestinales • Terátógenos especialmente en el 1er trimestre.

  35. Aplicaciones terapéuticas • Ciertas formas de leucemias • 6MP asociada a otros compuestos se emplea en inducción como en tratamiento de leucemia linfoblástica aguda. • 6TG en leucemias linfocíticas agudas.

  36. Otros análogos • Hidroxiurea • Análogo de la urea capaz de inhibir selectivamente la ribonucleótido-reductasa • Su acción principal la ejerce en fase S • T1/2 3 horas • Leucemia granulocítica crónica • Policitemia vera

  37. Farmacos que se fijan a la tubulina. • Alcaloides de la vinca • Taxanos • Inhibidores de la Topoisomerasa

  38. Vincristina y vinblastina • Alcaloides naturales de la Vinca rosea • Vindesina es un análogo semisintético

  39. Mecanismo de acción • Penetran mediante un sistema de transporte • Dentro de la célula • Interaccionan específicamente con la tubulina • Producen detención de la mitosis en metafase • Fase M del ciclo • Resistencia principalmente por imposibilidad de ingreso a la célula.

  40. Farmacocinética • Mal absorbidas por la vía oral • Vincristina y vinblastina se acumulan en las plaquetas • Son ampliamente metabolizadas en el hígado • Sus metabolitos se excretan por la bilis y heces.

  41. Reacciones adversas • Vincristina • Neurotoxicidad • Perdida de reflejos tendinosos • Parestesias • Diplopía • Parálisis facial • Afecta poco la médula ósea • Puede producir alopecia

  42. Reacciones Adversas • Vinblastina • Náuseas • Vómitos • Leucopenia • Luego de algunos días en tratamiento • Neurotoxicidad • En menor grado que vincristina • Alopecia • Secrecion de ADH inadecuada. • Mucositis

  43. Reacciones Adversas • Vindesina • Leucopenia • Similar a la vinblastina pero de menor duración • Neurotoxicidad • En menor grado que vincristina • No llega a limitar la dosis • Alopecia • Flebitis • Mucositis

  44. Aplicaciones Terapéuticas • Enfermedad Hodking • Leucemia linfoblástica aguda en niños • Cáncer testicular • Sarcoma de Kaposi • Cáncer colorectal

  45. Taxanos • Paclitaxel • Extracto de TaxusBrevifolia • Se une a la tubulina y genera microtúbulos disfuncionales

  46. Farmacocinética • Alta e intensa UPP • Se elimina más rápido a bajas concentraciones • Metabolismo hepático • T1/2: 11 horas • Eliminación más lenta en pacientes con enzimas hepáticas elevadas.

  47. Reacciones adversas • Leucopenia o neutropenia • Temprana y de corta duración • Limitante en la dosificación • Reacciones de hipersensibilidad • Frecuentes • Intensas • Administrar antihistamínicos • Neuropatías periféricas • Neuralgias • Artralgias

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