Stratégies innovatrices de prise en charge de l’infection par le VIH

1. Stratégies innovatrices de prise en charge de l’infection par le VIH Les Bi-thérapies sans INTI Jean-Guy Baril, M.D.Clinique médicale du Quartier latin CHUM Cette activité est soutenue par une subvention éducative de:

2. Conflits d’intérêt potentiels Dr Jean-Guy Baril Consultant ponctuel, chercheur ou conférencier lors d'activités soutenues par les sociétés suivantes : • AbbVie • Bristol-Myers Squibb • GlaxoSmithKline • BoehringerIngelheim • Pfizer • Roche • Tibotec • Merck Frosst • Gilead AntibodyHealthcare Communications a reçu une subvention sans condition d’AbbVie Canada pour aider au dépouillement de la littérature

3. Objectifs • Connaitre les données d’études supportant l’usage des Bithérapies chez les patients naïfs ou expérimentés avec une charge virale indétectable • Connaitre les études sur les traitements à base d’un inhibiteur de la protéase combiné à un autre agent unique comme un inhibiteur d’intégrase, le maraviroc, le 3TC ou un INNTI • Discuter de la place de ces options dans la pratique clinique

4. Cas de Denis • Patient jamais traité, diabétique bien contrôlé mais avec insuffisance rénale • Accepte de débuter un traitement car chute des CD4 à 370 et charge virale de 150000 • Bilan: • Créatinine: 133; TFGe : 55; Analyse U: N; MAU: 4.6 mg/mmol (N< 2.1) • HLAB5701: positif Génotype: pas de mutations • HBsAG négatif; Anti-HBs positif; Anti-HBc négatif; Anti-HCV négatif

5. Quel traitement débuter? • Atripla • Truvada + IP/r • Kivexa + Éfavirenz • Combivir + Éfavirenz • IP/r + Raltégravir • IP/r + Éfavirenz

6. Un besoin permanent de nouveaux schémas • « Le patient de 20 ans qui entreprend un traitement d’association peut s’attendre à vivre encore 43 ans environ…» The Lancet, 20081 Comme les patients suivent un traitement de longue durée, il est particulièrement important de leur offrir de nouvelles options de traitement ARV qui pourraient avoir moins de répercussions sur leur corps • Quelssont les buts des schémas sans INTI?2 • Persistance de l’efficacité • Prévention de la résistance • Réduction des effets toxiques • Persistance et amélioration de l’adhésion • Réduction des coûts (incluant coûts totaux des soins) The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Lancet 2008;372:293-99; 2. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services 1. The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Lancet 2008;372:293-99; 2. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services

7. Étudesportantsur des schémas sans INTI Les résultats des premiers essais font état: 1 • d’un plus haut taux d’échec thérapeutique • d’une moins bonne tolérabilité (DMP-006) (indinavir et éfavirenz) Selon une méta-analyse récente portant sur 10 études cliniques, l’emploi des IP en monothérapie entraîne: 2 • une augmentation significative du risque d’échec virologique • une diminution de la suppression virale 1. Staszewski, S., et al. Efavirenz plus Zidovudine and Lamivudine, Efavirenz plus Indinavir, and Indinavir plus Zidovudine and Lamivudine in the Treatment of HIV-1 Infection in Adults. New England Journal of Medicine, 1999. 341(25): pp. 1865-1873. 2. Mathis, S., et al. Effectiveness of protease inhibitor monotherapy versus combination antiretroviral maintenance therapy: a meta-analysis.PLoS One, 2011. 6(7): p. e22003.0

8. Les stratégies innovatrices de prise en charge de l’infection par le VIH • Le groupe de travail : • Dre S. Walmsley, ON (Co-chair) • Dr J.G. Baril, QC (Co-chair) • Dre C. Murphy, BC • Dr J. Angel, ON • Dr J. Gill, AB • Dr G. Smith, ON • Sandra Blitz, ON • Qu’a fait le groupe de travail? • Examen des plus récentes données publiées sur les nouveaux schémas à 2 ARV (IP/r et RAL ou MVC ou INNTI ou 3TC) • Patients n’ayant jamais reçu d’ARV et cas de substitution

9. Méthodologie • Dépouillement de la littérature publiée entre 2002 et février 2012 dans PubMed • Résumés présentés durant les Conférences de la Société internationale sur le sida sur la pathogenèse, le traitement et la prévention de l’infection à VIH ( WAC/IAS) tenues de 2009 à 2011 et les Conférences sur les rétrovirus et les infections opportiunistes (CROI) tenues de 2009 à 2012 • De plus, toutes les études retenues ont été évaluées et cotées par un comité d’examen composé de spécialistes de l’infection par le VIH, à qui on a demandé s’il existait d’autres études éventuellement pertinentes et ce qu’ils savaient de ces études et de celles que nous avions déjà cernées.

10. Critères de sélection des études • ONT ÉTÉ INCLUS (critèresd’inclusion) • Études comparatives avec répartition aléatoire ou prospectives à groupe unique • Duréeminimale de 24 semaines • Patients sans antécédents de traitement ARV ou passant à un autre schéma après la suppression de la CV grâce au traitement ARV • Paramètres principaux acceptés : suppression de la CV, variation de la CV ou échec virologique; autres paramètres relatifs à la virémie considérés acceptables si appuyés par des paramètres secondaires ayant trait aux critères susmentionnés • Paramètres secondaires si issus de données portant sur la toxicité du traitement et/ou des paramètres liés aux autres maladies présentes • Jugés acceptables : études pilotes ou de validation de concept et études dont seul le résumé a été publié. • ONT ÉTÉ EXCLUS • Rapports de cas, articles de synthèse, correspondance et lettres de chercheurs • Études de phase I, études menées en laboratoire, études pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques, et études rétrospectives, portant sur la prévention de la transmission verticale ou réunissant des patients chez qui le traitement ARV n’avait pas permis de supprimer la CV, des enfants, des femmes enceintes ou des sujets atteints de plusieurs infections à la fois.

11. Études sur les schémas sans INTI :Patients n’ayant jamais reçu d’ARV et patients ayant déjà reçu des ARV

12. LPV/r, 400/100 mg 2 f.p.j. et RAL, 400 mg 2 f.p.j. (n = 101) Semaine 48 Principal paramètre d’efficacité Sélection Semaine 96 LPV/r, 400/100 mg 2 f.p.j. et TDF-FTC, 300-200 mg 1 f.p.j. (n = 105) ÉtudePROGRESS:Comparaison entre les associations LPV/r-RAL et LPV/r-TDF-FTC chez des sujets sans antécédents de traitement ARV • Critères de non-inférioritésatisfaits • Principal paramètre : % de patients ayant CV < 40 copies/mL à la 48esemaine (selon FDA-TLOVR) • FDA-TLOVR (48e semaine) : LPV/r et RAL = 83,2 %, LPV/r et TDF-FTC = 84,8 % • p = 0,850; écart de -1,6 %; IC à 95 % exact de -12,0 à 8,8 % • Innocuité et tolérabilité comparables dans les 2 groupes à la 48esemaine * 3 sujetsont fait l’objet de la répartitionaléatoiremaisn’ont pas reçu le médicamentàl’étude Reynes J, Trinh R, Pulido F, et al. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) combined with raltegravir (RAL) or tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) in antiretroviral-naive subjects: 96-week results of the PROGRESS study. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012;[epub ahead of print].

13. Étude PROGRESSSemaine 96 (TLOVR) (88.9% obs) (85.2% obs) RAL-TDF/FTC= 3.7% (95% CI: -7.5%, 14.3%) obs Reynes J, Trinh R, Pulido F, et al. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) combined with raltegravir (RAL) or tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) in antiretroviral-naive subjects: 96-week results of the PROGRESS study. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012;[epub ahead of print].

14. PROGRESS:Variation procentuellemoyenne de la distribution de la masse adipeuse, entre le début et les 48e et 96esemaines de l’étude PROGRESS Comparaison entre les deuxgroupesfondéesurl’analyse de variance unidimensionnelle Reynes J, Trinh R, Pulido F, et al. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) combined with raltegravir (RAL) or tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) in antiretroviral-naive subjects: 96-week results of the PROGRESS study. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012;[epub ahead of print]. 34

15. PROGRESS:Variation procentuellemoyenne de la densitéminéraleosseuse (DMO mesurée par DEXA), entre le début et la 96esemaine de l’étude PROGRESS van Wyk J. Body fat distribution changes after 96 weeks of therapy with lopinavir/ritonavir (LPV/r) plus raltegravir (RAL) compared with LPV/r plus tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC)in antiretroviral (ARV)-naïve, HIV-1-infected subjects from the PROGRESS study. Presented at: 13th European AIDS Conference; October 12-14, 2011; Belgrade, Serbia.

16. Pourcentage de sujetsdont la DMO totale a baisséd’aumoins 5 % depuis le début Étude PROGRESS : densitéminéraleosseuse, 14 juillet 2011

17. Résultatsd’uneétudeàgroupe unique portantsurl’emploiassocié du darunavirpotentialisé par le ritonavir et du raltégravir chez des patients infectés par le VIH-1 sans antécédents de traitement (ACTG A5262) BabafemiTaiwoet al. univ. Northwestern, Chicago, IL, É.-U. Affiche 551 présentéeà la CROI en 2011 Étude ACTG A5262

18. Étude ACTG5262 : buts, méthodologie et plan • But • Évaluer l’efficacité et l’innocuité du DRV/r associé au RAL chez des sujets n’ayant jamais reçu d’ARV • Méthodologie et plan • Étude pilote multicentrique à groupe unique et sans insu, portant sur l’emploi du RAL (400 mg 2 f.p.j.) en association avec le DRV/r (800 mg/100 mg 1 f.p.j.) durant 52 semaines • 67

20. Étude RADAR : innocuité et une efficacité anti-VIH comparables des associations RAL-DRV/r et TDF-FTC-DRV/r chez le patient sans antécédents de traitement ARV Auteur : R. Bedimoet al. VA North Texas Health Care System, Medicine, Dallas, États-Unis AfficheMOPE214 présentéeà la 16econférence de la Sociétéinternationale du SIDA, à Rome, en 2011

21. Étude Radar

22. ÉtudeRADAR : observations clésà la 24e semaine Groupe de travail sur les stratégiesinnovatrices de prise en charge de l’infection par le VIH, 2012.

23. Étude SPARTAN : étude pilote visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité d’un schéma expérimental sans INTI ni RTV, incluant l’atazanavir (ATV) en dose expérimentale de 300 mg 2 f.p.j. et le raltégravir (RAL) en dose de 400 mg 2 f.p.j., chez des sujets infectés par le VIH sans antécédents de traitement ARV M.J. Kozalet al. école de médecine de l’université Yale et VA CT Healthcare System, New Haven, États-Unis Résumé THLBB204 présentéà la 18econférenceinternationalesur le SIDA, à Vienne, en 2010 Étude SPARTAN

24. Principaux critères d’admissibilité : VIH à tropisme R5 mis au jour à la sélection CV ≥ 1000 copies/mL Nombre de cellules CD4 ≥ 100 par mm3 Pas de résistance à l’ATV/r, au TDF ou au FTC mise au jour Atazanavir/r et TDF-FTC oumaraviroc chez des patients sans antécédents de traitement(étude A4001078) Étudepilote de phase IIb sans insu, de 96 semaines Répartitionaléatoire 1 : 1N = 121 FTC-TDF et ATV/r (300/100 mg 1 f.p.j.) MVC (150 mg 1 f.p.j.) et ATV/r (300/100 mg 1 f.p.j) 0 48sem. Sélection(6 semaines) 16sem. 24sem. 96sem. Principalparamètre Mills T, et al. 19eConférenceinternationalesur le sida; Washington, DC; du 22 au 27 juillet 2012; résumé TUAB0102.

25. Étude A4001078 : Paramètresvirologiques 82.0% 67.8% ITT, NC=F • CV < 250 copies/mL dans 6 des 8 cas de CV détectable à la 96e semaine durant l’emploi du MVC • Aucune résistance génotypique ou phénotypique, ni variation du tropisme dépistée en cas d’EV Mills T, et al. 19econférenceinternationalesur le sida; Washington, DC; du 22 au 27 juillet 2012; résumé TUAB0102.

26. Étude A4001078 :Effetsindésirables et innocuité • Variation moyenne de la clairance de la créatinine, entre le début et la 96esemaine de l’étude : • MVC et ATV/r= ↓ 1,5 mL/min • TDF-FTC et ATV/r = ↓ 21,5 mL/min Mills T, et al. 19econférenceinternationalesur le sida; Washington, DC; du 22 au 27 juillet 2012; résumé TUAB0102.

27. Études sur les schémas sans INTI :Patients n’ayant jamais reçu d’ARV et patients ayant déjà reçu des ARV

28. PRESENTÉ À LA CONFÉRENCE SUR LES RÉTROVIRUS ET LES INFECTIONS OPPORTUNISTES (CROI), 2013 LPV/r à 400/100 mg 2 f.p.j. et 2-3 INTI 1 ou 2 f.p.j(n = 271) LPV/r à 400/100 mg 2. f.p.j. etRAL à 400 mg 2 f.p.j.(n = 270) ÉTUDESECOND-LINE : LPV/r et RAL vs LPV/r et INTI après un échec virologique associé au schéma de première intention Évaluation à 48 semaines (paramètre d’évaluation principal) Stratification selon le centre clinique, la charge virale au début de l’étude (≤ ou > 100 000 copies/mL) Patients infectés par le VIH en échec virologique après un schéma de première intention associant 2 INTI à 1 INNTI(n = 541) Humphries A, et al. Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI), 2013. Résumé 180LB.

29. 0 20 40 80 100 60 PRESENTÉ À LA CONFÉRENCE SUR LES RÉTROVIRUS ET LES INFECTIONS OPPORTUNISTES (CROI), 2013 0 24 12 48 36 ÉTUDESECOND-LINE : Non-infériorité du schéma LPV/r et RAL vs LPV/r et INTI Taux élevés de suppression virologique, similaires entre les schémas dans l’analyse primaire en intention de traiter modifiée (mITT) Méthodologie Étude ouverte avec répartition aléatoire menée dans 38 centres situés dans 15 pays Sujets541 adultes positifs pour le VIH-1 (≥ 16 ans) en échec virologique après avoir suivi un traitement ARV de première intention (INNTI et 2 IN(t)TI) pendant ≥ 24 semaines Groupes de traitement (répartition aléatoire selon un rapport de 1 pour 1) • LPV/r et 2-3 IN(t)TI (groupe témoin) • LPV/r et RAL [sans IN(t)TI] Objectif principal Comparer l’efficacité antivirale entre les schémas ARV de première et deuxième intentions (% de patients présentant une charge virale < 200 copies/mL après 48 semaines) 82,6 80,8 p = 0,59 Charge virale < 200 c/mL (%) LPV/RTV et RAL LPV/RTV et 2-3 INTI Semaine Humphries A, et al. Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI), 2013. Résumé 180LB. Graphique utilisé avec autorisation. Zheng Y, et al. Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI), 2013. Résumé 558.

30. PRESENTÉ À LA CONFÉRENCE SUR LES RÉTROVIRUS ET LES INFECTIONS OPPORTUNISTES (CROI), 2013 Étude ROCnRAL - ANRS 157 :Passer à l’association MVC + RAL chez les patients présentant une lipodystrophie et une charge virale indécelable Patients qui suivaient auparavant un traitement suppressif de type HAART Évaluation à 24 semaines (paramètre d’évaluation principal) Critères d’admissibilité clés : Charge virale : < 50 copies/mL Taux de cellules CD4 (nadir) : > 100 cellules/mm3 Lipodystrophie clinique RAL à 400 mg 2 f.p.j et MVC à 300 mg 2 f.p.j.(n = 44) 48 semaines Paramètre d’évaluation principal Proportion de patients en échec thérapeutique à la semaine 24 (ITT) (Défini comme la présence d’un échec virologique (deux charges virales > 50 copies/mL consécutives ou l’arrêt du traitement) CROI 2013, Abstract #566

31. PRESENTÉ À LA CONFÉRENCE SUR LES RÉTROVIRUS ET LES INFECTIONS OPPORTUNISTES (CROI), 2013 Étude ROCnRAL - ANRS 157 :Passer à l’association MVC + RAL chez les patients présentant une lipodystrophie et une charge virale indécelable *Patients en échec virologique Nombre de patients Sem. -4 Sem. 0 Sem. 4 Sem. 8 Sem. 12 Sem. 16 Sem. 20 Sem. 24 Sem. 32 Sem. 40 Fin • 7 patients ont arrêté le traitement • 5 pour cause d’échec virologique; 3 pour cause d’événements indésirables • 3 des 5 patients en échec virologique présentaient une résistance au RAL (A. F121Y, Y143C, N155H) • Arrêt prématuré de l’étude recommandé par le comité de contrôle des données et de l’innocuité CROI 2013, Abstract #566

32. Maraviroc + Raltegravir Dual Therapy in Aviremic HIV+ Patients with Lipodystrophy: Virologic Failures and Resistance Katlama C, et al. Presented at CROI 2013; poster #566.

33. Maraviroc + Raltegravir Dual Therapy in Aviremic HIV+ Patients with Lipodystrophy: Serious AEs Leading to Discontinuation Katlama C, et al. Presented at CROI 2013; poster #566.

34. Études en cours • Étude ANRS 143 : • Étude visant à vérifier si le schéma associant le DRV/r et le RAL est non inférieur à la trithérapie réunissant le DRV/r et l’association TDF-FTC chez 800 adultes infectés par le VIH-1 sans antécédents de traitement ARV, durant au moins 96 semaines • Étude MODERN : • Étude de phase III (A4001095) visant à comparer un antagoniste du CCR5 (maraviroc) à l’association TDF-FTC (Truvada ®) pris tous deux en association avec le DRV/r durant 96 semaines, chez 804 patients. • LPV/r et lamivudine (3TC ) : • Comparaison de la tolérabilité et de l’efficacité du LPV/r pris avec du 3TC et du LPV pris avec 2 INTI chez 407 sujets sans antécédents de traitement ARV ,durant 96 semaines. • Étude HARNESS • Étude de phase IV comparant le passage à un régime avec Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg QD combiné soit avec Raltégravir BID ou ténofovir/emtricitabine QD chez des patients ayant une charge virale indétectable avec une trithérapie , (120 patients )

35. ÉTUDES EN COURS SUR LES SCHÉMAS À BASE D’IP SANS INTI n = groupe recevant un traitement d’association

36. CONCLUSIONS • Malgré le vaste choix d’associations d’ARV offert, aucun schéma thérapeutique n’est dépourvu d’effets indésirables. • La plupart des patients vivant avec le VIH sont maintenant traités et le seront durant la majeure partie de leur vie. Il faut considérer :les effets toxiques du traitement de longue durée • les autres maladies présentes • les manifestations de toxicité croisée • les interactions médicamenteuses • Il faut individualiser le traitement en tenant compte des particularités de chaque patient. Il existe un besoin pour des schémas sans INTI : • Intolérance aux INTI • Résistance aux INTI • Autres maladies présentes exacerbées par les INTI • Des études portant sur l’emploi d’IP/r en association avec du RAL, du MVC et du 3TC sont en cours; leurs résultats pourraient étayer cette pratique dans le futur. D’ici là, les résultats provisoires indiquent que ces associations ne seront pas toutes équivalentes

37. REMERCIEMENTS Le groupe de travail sur les stratégies innovatrices de prise en charge de l’infection par le VIH