du contr le antidopage au contr le des m dications chez le cheval l.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval PowerPoint Presentation
Download Presentation
Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 52

Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval - PowerPoint PPT Presentation


  • 238 Views
  • Uploaded on

E C O L E N A T I O N A L E VETERINAIRE T O U L O U S E. Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval. PL Toutain Novembre 2004. Politique du contrôle antidopage. Objectifs généraux : reflètent les Valeurs équité des compétitions bien-être animal

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

PowerPoint Slideshow about 'Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval' - oshin


Download Now An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
du contr le antidopage au contr le des m dications chez le cheval

E C O L E

N A T I O N A L E

VETERINAIRE

T O U L O U S E

Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval

PL Toutain

Novembre 2004

politique du contr le antidopage
Politique du contrôle antidopage
  • Objectifs généraux : reflètent les Valeurs
    • équité des compétitions
    • bien-être animal
    • sélection / élevage
  • Buts opérationnels à atteindre
    • détecter les substances qui pourraient affecter les performances (ex.: médicaments) ou être contraires aux Valeurs des Institutions (produits illicites…)
  • Politique du « zéro tolérance » : toute substance détectée est déclarée
la politique du z ro tol rance et ses limites vis vis du contr le des m dications

La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications

les limites de la politique du z ro tol rance
Les limites de la politique du “zéro tolérance”

(ng/mL)

Temps de demi-vie

5 h

10

2 jours

1.0

20 jours

0.1

20 50 100 Temps (jours)

!

Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament

question pos e aux autorit s

Pas de limitation analytique

Limitation analytique

Question posée aux Autorités
  • Nécessité de distinguer 2 types de contrôles:

Substances illicites

Exposition

Contrôle

Effets (résiduels)

Contrôle des médications

question pos e aux autorit s6
Question posée aux Autorités
  • Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament et sans signification pharmacologique?

Ne pas interférer avec les bonnes pratiques vétérinaires

les r ponses possibles
Les réponses possibles
  • Par induction
    • on fixe le délai d’attente désirable
    • on regarde les concentrations correspondantes
  • Par déduction
    • on fixe les concentrations sans signification thérapeutique
    • on estime les délais d’attente
  • détermination des LOD (LOQ) analytique etc.
pays participant la r forme
Pays participant à la réforme

France

Allemagne

Grande Bretagne

Irlande

Italie

Pays participant au programme de recherche

Hong Kong

Afrique du Sud

the european horserace scientific liaison committee ehslc
The European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC)
  • Question européenne - 1998
  • Nécessité d’harmonisation des décisions et de subsidiarité dans les recherches
question pos e par l ehslc en 1998
Question posée par l ’EHSLC en 1998
  • Quel doit être l ’ordre de grandeur des limites de détection (limites de quantification) des techniques analytiques pour réaliser un contrôle des effets (et non des seules expositions) ?
la r ponses europ enne
La réponses européenne

Par déduction

  • Une détermination des LOD et LOQ analytiques désirable dans le cadre de l’approche conceptuelle dite PK/PD
qu est ce que l approche pk pd
Qu’est ce que l’approche PK/PD

PK/PD

PK

PD

Réponse

Corps

Dose

Récepteur

concentration plasmatique

Dose exposition effets

réponse

une relation pk pd fondamentale

PD

PK

Une relation PK/PD fondamentale

Dose thérapeutique =

pour une administration IV, la biodisponibilité = 1

Clairance corporelle x concentration therapeutique

Biodisponibilité

la vue pk pd du contr le des m dications

Directement

Indirectement

Metabolite analyte de substitution du principe actif

Critère de substitution

Urine : matrice de substitution du plasma

La vue PK/PD du contrôle des médications
  • Comment évaluer les effets résiduels d’un médicament ?

concentration plasmatique

Biophase

IV, PO, SQ, IM

Réponse

la vue pk pd du contr le des m dications15
La vue PK/PD du contrôle des médications

Biophase

administration locale

L’exposition est un marqueur de l’administration

Biophase

concentrations plasmatiques

IV, PO, SQ, IM

Réponse

L’exposition gouverne les effets

conditions d application de l approche pk pd
Conditions d’application de l’approche PK/PD

1/ Les concentrations plasmatiques doivent être la variable contrôlant (gouvernant) les effets

2/ Les dynamiques temporelles des profils de concentration plasmatique et des effets doivent être relativement bien synchronisés

slide17

Souvent les effets suivent les concentrations

Idéale

Acceptable

Non acceptable

Plasma concentrations

Effect

  • AINS
  • Effets à long terme
  • (stéroïdes…)
  • Analgésiques / anesthésiques
  • Médicaments du système cardiovasculaire
Les concentrations plasmatiques peuvent-elles être un critère de substitution des effets pour le contrôle des médications?
l approche pk pd pour d terminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification
L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification

Les 3 étapes :

1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC)

2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC)

3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)

une relation pk pd fondamentale19
Une relation PK/PD fondamentale

Dose thérapeutique =

pour une administration IV, la biodisponibilité = 1

Clairance corporelle x concentration therapeutique

Biodisponibilité

etape 1 calcul des concentrations plasmatiques efficaces epc
Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC)

dose efficace =

clairance plasmatique x EPC

Dose Efficace (Thérapeutique)

clairance plasmatique

EPC =

dose usuelle pour l’intervalle de dosage

clairance plasmatique sur l’intervalle de dosage

EPC =

difficult s pour calculer l epc
Difficultés pour calculer l’EPC

Pour l’effet pharmacologique le plus “critique”

EPC=

Dose usuelle parintervalle dedosage

clairanceplasmatique pour l’intervalle de dosage

Connu pour de nombreux médicaments (robuste)

(Dose/AUC)

etape 1 exemple de la ph nylbutazone
Etape 1 : exemple de la phénylbutazone
  • Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h
  • Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h

ou environ 1000 mL/kg/24 h

4400 µg.kg-1.24h-1

1000 mL.kg-1.24h-1

= 4.4 µg/mL

EPC =

epc et puissance des anti inflammatoires non st ro diens
EPC et puissance des anti-inflammatoires non-stéroïdiens

ng/mL

Puissance =

relative

1

2.7

2.7

8.9

46.4

1

2.1

2.5

12.1

15.7

24.6

etape 2 calcul des concentrations sans signification biologique ipc
Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC)
  • L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC:

EPC

SF

IPC =

!

Comment sélectionner ce SF?

etape 2 comment s lectionner le facteur de s curit
Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité

SF

  • Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC
  • forme de la relation dose-effet
  • pauvreté des données
  • classe des médicaments
  • variabilité inter-individuelle
  • médicaments ayant différents niveaux de puissance pour différents effets

Les “valeurs”

La “Science”

facteur de s curit la valeur par d faut
Facteur de sécurité : la valeur par défaut
  • Valeur par défaut : SF = 500

500 = 50 x 10

Variabilité interindividuelle

Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné

PK

3.3

PD

3.3

x

le facteur de s curit 50
Le facteur de sécurité : 50

Emax

100%

Emax * EC50/50

EC50 + EC50/50

Effet (%)

E =

2%

EC50

50

EC50 = EPC

IPC =

Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée

etape 2 le cas de la ph nylbutazone
Etape 2 : le cas de la phénylbutazone

IPC = = = 8.8 ng/mL

en arrondissant : 10 ng/mL

Rem. 1: avec SF = 100  IPC = 50 ng/mL

Rem. 2: concentration sans effet sur la formation de TxB2 : 100 ng/mL (Lees et al., 1987)

EPC

500

4400 ng/mL

500

etape 3 d termination des concentrations urinaires sans signification biologique iuc
Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC)

IUC = IPC x RSS

rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre”

Plasma

Urine

Rss = 10

10

concentration

urine

1

Plasma

(time)

Etat de pseudo-équilibre

etape 3 concentrations urinaires sans signification biologique iuc le cas de la pbz
Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la PBZ
  • RSS= 1
  • IUC = IPC x RSS
  • IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL
d termination des iuc
Détermination des IUC
  • RSS est rarement rapporté et il doit être estimé à partir de données ou figures publiées dans la littérature
relation entre les concentrations urinaires et plasmatiques
Relation entre les concentrations urinaires et plasmatiques
  • Les concentrations urinaires vont dépendre de 2 facteurs
    • la quantité de médicament éliminée par les urines ( une propriété du médicament)
    • le volume des urines (une propriétés du cheval)
  • cette relation peut être rendue ambiguë par différents facteurs
    • ex.: pH urinaire pour la PBZ
  • L ’urine n ’est pas une matrice idéale pour le contrôle des effets
rapport iuc ipc
Rapport IUC/IPC

En général IUC > IPC

etape 4 v rification du caract re appropri des ipc et iuc
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC

1- en calculant les quantités résiduelles de médicament correspondant à l’IPC

2- en calculant un délai d’attente minimal (WT)

3- en comparant les IUC et IPC aux performances actuelles des outils analytiques (LOQ, LOD)

etape 4 v rification du caract re appropri des ipc et iuc35
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC
  • La quantité résiduelle (RA) de médicament est égale à
    • RA = IPC x volume de distribution
    • devrait être inférieure 1% de la dose recommandée en thérapeutique
etape 4 v rification du caract re appropri des ipc et iuc le cas de la ph nylbutazone
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : le cas de la phénylbutazone
  • IPC = 10 ng/mL
  • Varea = 0.15 to 0.37 L/kg
  • dose usuelle = 4400 µg/kg

RA (quantité résiduelle) = 10 µg.L-1 x 0.37 L.kg-1

= 3.7 µg/kg

= 0.084% of the dose

etape 4 v rification du caract re appropri des ipc et iuc calcul du d lai d attente de d tection
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du délai d’attente (de détection)

Permet d’évaluer l’acceptabilité des IPC et des IUC proposées

temps de d tection vs ipc iuc
Temps de détection vs IPC/IUC
  • Le temps de détection est une variable (et non un paramètre)
    • ce n’est pas un problème posé aux Autorités
    • ce n’est pas une propriété intrinsèque du médicament mais de sa formulation
    • influencé par la dose, l’intervalle de dosage, la répétition des doses …
    • devrait être déterminé par les firmes pharmaceutiques
  • IUC/IPC : sont des paramètres
    • ils sont appropriés pour une harmonisation internationale
etape 4 v rification du caract re appropri des ipc et iuc calcul du temps de d tection td
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du temps de détection (TD)
  • À partir des données IV (ce sera le temps de détection le + court possible car il n’y a pas de phase d’absorption)
  • Concentrations = Yz exp(-lzt)
  • IPC = Yz e -lzWT
  • TD = (log (IPC/Yz)) / lz

TD = 1.44 demi-vie x log (Yz/ IPC)

lz

Yz

IPC

WT

slide41
Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC en calculant le temps de détection : le cas de la PBZ
  • Tiré de la littérature (Lees et al., 19887)
    • Y(t)(µg/mL) = 34.5 e-5.9h + 29.7 e -0.115h (for 4.4 mg/kg)
  • quand le temps est long:
    • Y(t)  29.7 e-0.115 h
    • demi-vie terminale = 0.693 / 0.155 = 6 h
  • ou TD = 1.44 demi-vie x (Log Yz/ IPC) = 69.5h
le temps de d tection
Le temps de détection
  • Le problème des médicaments ayant une « phase terminale très tardive » (very late terminal phase)
    • ex.: le cas de la phenylbutazone
probl me analytique ipc iuc et les lod loq actuels
Problème analytique: IPC, IUC et les LOD, LOQ actuels

LOQ

LOD

IPC/IUC

IPC/IUC

IPC/IUC

La méthode analytique actuelle est insuffisante

Control de l’exposition (méthode qualitative)

Control des effets (méthode quantitative)

Substances n’ayant pas leur place dans la filière

Médications

pourquoi suivre les concepts de l analyse de risque
Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque
  • Toute décision à caractère réglementaire doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente
  • Allocation optimale des ressources
  • Suggère de nouvelles solutions
analyse de risque
Analyse de risque

Appréciation du risque

Gestion du risque

Communication sur le risque

appr ciation du risque caract risation du risque

Seuil

Toute exposition

IPC / IUC

Appréciation du risque: caractérisation du risque

Moyen de communiquer les résultats de l’appréciation du risque aux gestionnaires du risque

Caractérisation du danger

Identification du danger

Caractérisation de l’exposition

caractérisation du risque :conclusions quantitatives pour:

Substances illicites contaminants/ médications

analytes endogènes

gestion du risque

gestion du risque

Évaluation du risque ( of RA)

Vérification

options

Exécution par les décideurs

décision

Gestion du risque

Identification du danger

Caractérisation du danger

Caractérisation du risque

Appréciation de l’exposition

gestion du risque

Le cycle de gestion du risque

appr ciation du risque et gestion du risque
Appréciation du risque et gestion du risque

Classes (I to IV)

IPC / IUC

Pour recommander des LOD

Caractérisation du risque

(principalement scientifique)

Options de gestion

(science + autres considérations)

communication sur le risque51
Communication sur le risque
  • Processus interactifd’échanges d’informations et d’opinions sur le risque entre les appréciateurs du risque, les gestionnaires du risque et les autres parties impliquées
    • IPC et IUC seront connus ainsi que les instructions en termes de performances analytiques.
  • bien plus que de la diffusion d’information
conclusion
CONCLUSION

Les atouts de l’analyse de risque pour le contrôle antidopage

  • Considération objective et réaliste du risque
  • Justification et défense de décisions
  • Évaluation des décisions des autres (US)
  • Hiérarchisation des ressources
  • Identification des besoins en recherche et en information