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COMPLICATIONS PULMONAIRES des IMMUNO-SUPPRESSEURS RECENTS

COMPLICATIONS PULMONAIRES des IMMUNO-SUPPRESSEURS RECENTS. Louis-Jean COUDERC Hôpital Foch, Suresnes Faculté Paris-Ile de France-Ouest, UVSQ. IMMUNOSUPPRESSEURS ACTUELS (1). CORTICOSTEROIDES ANTI-CALCINEURINE ciclosporine tacrolimus

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COMPLICATIONS PULMONAIRES des IMMUNO-SUPPRESSEURS RECENTS

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  1. COMPLICATIONS PULMONAIRES desIMMUNO-SUPPRESSEURS RECENTS • Louis-Jean COUDERC • Hôpital Foch, Suresnes • Faculté Paris-Ile de France-Ouest, UVSQ

  2. IMMUNOSUPPRESSEURS ACTUELS (1) • CORTICOSTEROIDES • ANTI-CALCINEURINE ciclosporine • tacrolimus • ANTI-METABOLITE aziathioprine • methotrexate • mycophenolate mofetil • leflumonide • ANTI-PROLIFERATIF sirolimus

  3. IMMUNOSUPPRESSEURS ACTUELS (2) • ANTICORPS MONOCLONAUX • Anti CD20 ribuximab • Anti CD52 campath • Anti CD25 basiliximab • Anti récepteur IL-2 daclizumab • Anti TNF  etanercept (ENBREL) Amgen • infliximab (REMICADE) Centocor • adalimumab (HUMIRA ) Abbot • Anti récepteur IL-1 anakinra (KINERET ) • Anti CD11a efalizumab (RAPTIVA)

  4. PATHOLOGIES TRAITEES PAR ANTI-CYTOKINES • AMM actuelles • Polyarthrite rhumatoide : Infliximab, Etanercept, Anakinra, Adalimumab • Maladie de Crohn : Infliximab • Rhumatisme psoriasique : Etanercept • Arthrite chronique juvénile : Etanercept • Spondylarthrite ankylosante : Inflixamab

  5. PATHOLOGIES TRAITEES PAR ANTI-CYTOKINES • En développement • Psoriasis Maladie de Horton • Maladie de Still Dermatopolyosite • GVH Vascularites nécrosantes • Sarcoidose Maladie de Behcet • Uvéite Wegener • Asthme

  6. ANTI TNF  • INFLIXIMAB/REMICADE (Centocor) • * Anticorps chimérique humanisé de souris : associe région variable d'un anticorps murin anti TNF humain + IgG 1 humaine avec une chaine légère kappa. • * Environ 75 % humain • * Grande affinité pour le trimère soluble TNF , empêchant l'accrochage du TNF  sur son récepteur • * 3 mg/kg IV pris 52, 54, 56, pris 3-10 mg/kg IV/8 S • * ½ vie moyenne : 10 jours

  7. ANTI TNF  • ETANERCEPT/EMBREL (Immunex) • * Fusion des portions extracellulaires solubles de la partie p75 du récepteur du TNF  humain + une fraction constante d'une IgG 1 humaine  dimère immunoglobuline-like • * 100 % humain • * Constitue un "leurre" pour le récepteur du TNF  • * 25 mg s/c 2 fois/semaine • * ½ vie moyenne : 4 jours • Sandborn W.J. Inflamm. Bowel. Dis. 1999 ; 5 : 119-133

  8. ANTI TNF  • ADALIMUMAB/HUMURA  (Abbot) • * Anticorps monoclonal humain • * Se fixe sur le TNF, empêchant sa fixation sur le récepteur ; lytique vis à vis des parois cellulaires exprimant le TNF • * 40 mg s/c / 2 semaines

  9. ANTI-CYTOKINES ET INFECTIONS ? • "THERE IS NO EVIDENCE OF AN INCREASED FREQUENCY OF SERIOUS INFECTIONS ASSOCIATED WITH INFLIXIMAB AND ETANERCEPT COMPARED WITH PLACEBO-TREATED PATIENTS FOR CROHN'S DISEASE, AND RHEUMATOID ARTHRITIS" •  problème résolu ? • Sandborn W.J. et al. Inflam. Bowel Dis. 1999 ; 5 : 119-133

  10. EFFETS BIOLOGIQUES DU TNF • Cellules endothéliales Cytokines • Molécules d'adhésion • iNOS • facteurs de coagulation • Lymphocytes T IL2, Interféron  • Monocytes TNF, IL-1, IL-6 • Adipocytes inhibition de la lipoprotéine lipase • Cerveau fièvre • Fibroblastes Interféron , collagénase • Myocytes Protéolyse • Ostéoclastes Résorption • recrutement des neutrophiles œdème cachexie granulomes +++

  11. INFLIXIMAB ET INFECTIONS GRAVES • Etat des lieux en 2001 • placebo infliximab • n = 192 n = 771 • Pneumonies 0,5 % 1,2 % • Cellulites 0 % 0,5 % • Sepsis 1 % 0,5 % • Abcès 0,5 % 0,1 % • Infections urinaires 1 % 0 % • Ulcérations cutanées 0,5 % 0,1 % • Schaible T.F. Presse Med. 2001 ; 30 : 610-613

  12. INFLIXIMAB ET CROHN • Fréquence des complications pulmonaires • Mayo Clinic. Etude rétrospective • 500 malades • Suivi moyen : 17mois • Infections des voies aériennes : • pneumonies : 9 • histoplasmose : 1 • bronchites : 9 • Colombel J.F. et al. Gastroenterol. 2004 ; 126 : 19-31

  13. INFECTIONS DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES et ANTI-TNF • anti-TNF maladie n. malades infection VAS • Etanercept AR 150 30 - 33 % • Infliximab AR 340 23 - 33 % • Infliximab CR 131 8 - 14 % • Infliximab AR 340 34 % • 1 – Moeland L.N. et al. Ann. Intern. Med. 1999 ; 130 : 478-4 • 2 – Maini R. et al. Lancet. 1999 ; 354 : 1932-1939 • 3 – Targan S.R. N. Engl. J. Med. 1997 ; 337 : 1029-1035 • 4 – Lipsky P.E. et al. N. Engl. J. Med. 2000 ; 343 : 1594-1602

  14. ANTI-TNF  et ARTHRITE RHUMATOIDE : fréquence des infections bactériennes • 60 malades : 32 etanercept, 28 infliximab • 11 infections : pneumonie 5 pneumocoque 1 • légionellose 1 • pneumocystose 1 • S. aureus 1 • diverticulite 2 • pyélonéphrite 1 • arthrite 2 • Particularité sémiologique : absence de fièvre et d'hyperleucocytose •  Intérêt pour le diagnostic d'infection bactérienne de l'augmentation de la CRP Kroesn S. et al. Rheumatol. 2003 ; 42 : 617-21

  15. ANTI-TNF ET KLEBSIELLA PNEUMONIAE • Souris infectées par voie IV avec Klebsiella pneumoniae et traitées par anti-TNF-alpha: • * absence de lésions hépatiques • * augmentations des décès avec une augmentation de la charge bactérienne sanguine • * diminution des concentrations de macrophage-inflammatory protein (MIP) et monocyte-chemotacte protein (MCP) •  Rôle du TNF-alpha dans la défense anti-bactérienne • Moore T.A. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5213-7

  16. ANTICORPS ANTI-TNF  et LEGIONELLOSE • Modèle murin : administration IV d'anticorps anti TNF   empêche l'activation des macrophages alvéolaires, sans modifier l'attraction des neutrophiles  augmentation de la proportion de macrophages alvéolaires infectés par légionella •  risque théorique accru de légionellose • Skerrett S.J. et al. J. Infect. Dis. 1997 ; 176 : 1019-1028

  17. RÔLE DU TNF- DANS LA DEFENSE ANTI TUBERCULEUSE • Souris knock out TNF   diminution de la formation des granulomes (1) et de l'expression des chemokines des macrophages infectés • TNF  induit une apoptose des macrophages infectés dans les granulomes et active NF-B par deux récepteurs TNF-R1 (p55) et TNF-R2 (p75). Rôle crucial du TNF-R1 : souris transgénique knock out – TNF-R1 décède d'infection à mycobactérie (2 - 5) • Administration d'anticorps anti TNF  provoque chez la souris la réactivation d'une tuberculose latente (6) particulière par l'absence de granulomes • rôle essentiel du TNF  dans l'évolution et le contrôle de l'inflammation tuberculeuse par la formation initiale des granulomes et leur maintien (7) • 1 – Pasparakis M. et al. J. Exp. Med. 1996 ; 184 : 1397-41 • 2 – Fratazzi C. et al. J. Immunol. 1997 ; 158 : 4320-4327 • 3 – Keane J. et al. Infect. Immun. 1997 ; 65 : 298-304 • 4 – Mohan V.P. Infect. Immun. 2001 ; 69 : 1847-1855 • 5 – Ehlers S. et al. J. Immunol. 2000 ; 165 : 483-492 • 6 – Pryhuber G.S. et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 200 ; 22 : 150-156 • 7 – Algood H.M. et al. J. Immunol. 2004 ; 172 : 6846-57

  18. 3 FONCTIONS DU GRANULOME TUBERCULEUX • 1 – environnement permettant aux cellules immunes d'interagir et de tuer la mycobactéries • 2 – Circonscrit la réaction inflammatoire • 3 – barrière à la dissémination extra pulmonaire du BK • Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5189-93

  19. PARTICULARITES DES GRANULOMATOSES INFECTIEUSES SELON L' ANTI-TNF • * Infections plus fréquentes avec l'infliximab : tuberculose, histoplasmoe, mycobactérioses non tuberculeuses • * Diagnostic des tuberculoses plus précoce avec infliximab : 43 % dans les 90 jours vs 10 % avec l'Etanercept • Infliximab  réactivation • Etanercept  non contrôle infection récente •  risque relatif de développer une tuberculose dans les 90 jours, aux USA : • Infliximab – 95 cas/100000 • Etanercept – 11 cas/100000 • (pop générale 5 cas/100000) • Wallis R.S. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 5 : 194-8

  20. TUBERCULOSE et ANTI-TNF  • Caractéristiques de la tuberculose (1) • 2 études nationales des cas observés de tuberculose avec anti-TNF • USA (FDA) = 70 cas / 147000 malades traités (AR 67 % ; Crohn 26 %) • Espagne (réseau rhumatologique national) = 17 cas / 1540 malades traités (AR) • Fréquence élevée de la tuberculose après infliximab • USA : 24,4 cas / 100 000 malades traités/ an vs 6,2 cas / 100 000 malades avec AR sans infliximab • Au total : 350 cas répertoriés de tuberculose active en mars 2003 pour 432 648 malades traités • 1 – Gomes-Reino J.J. Arthritis Rheum. 2003 ; 48 : 2122-2127 • 2 – Keane J. et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 1098-1104

  21. TUBERCULOSE et ANTI-TNF  • Caractéristiques de la tuberculose (2) • Fréquence des formes extra pulmonaires • Tuberculose USA Espagne • Pulmonaire 30 6 • Ganglionnaire 11 5 • Disséminée 17 6 • Survenue précoce après le début du traitement par anti-TNF, en moyenne 12 semaines après le début du traitement • < 3 mois USA 30/70 • Espagne 10/17 • Histologiquement peu de granulomes (1 – 2) • 1 – Keane J. et el. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 1098-1104 • 2 – Liberopoulos E.N. et al. Am. J. Med. 2002 ; 113 : 615

  22. ANTI-TNF  et TUBERCULOSE • Pourquoi une fréquence moindre de tuberculose après l'étanercept ? • 25 cas de tuberculose/121000 malades traités en mars 2002. • • Différence de molécules • * infliximab : se fixe sur TNF- membranaire entrainant une lyse cellulaire empêchant la formation du granulome • etanercept : récepteur soluble bloquant l'action du TNF- circulant • * etanercept a une affinité moindre que l'infliximab vis à vis du TNF- • * demi-vies différentes : 10,5 jours pour infliximab, 3 jours pour etanercept • • Populations différentes • infliximab : utilisé également pour maladie de Crohn • infliximab : plus utilisé en Europe où la prévalence de la tuberculose est plus élevée • Gardam M.A. et al. Lancet. Infect. Dis. 2003 ; 3 : 148-155

  23. DIFFERENCE DES MODES D'ACTION DE L'INFLIXIMAB ET DE L'ETANERCEPT • Hypothèses • 1 – Infliximab induit l'apoptose des monocytes et des lymphocytes CD3+ des biopsies coliques de Crohn • 2 – différences d'inhibition du TNF : • Infliximab inhibe à la fois TNFRp55 et TNFRp75 • Etanercept inhibe TNFRp55 • Souris transgéniques déficientes TNFRp75 gardent immunité anti mycobactérienne • 3 – Différences de blocage du TNF • Infliximab bloque les diverses formes du TNF solube et transmembranaire, plus vite et durablement que l'Etanercept • Ehlers. S. Clin. Infect. Dis. 2005 : 41 : 5199-203

  24. ANTI-TNF et TUBERCULOSE • Mesures préventives • 1 – information du malade quant au risque tuberculeux (symptômes généraux, toux) pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement par anti-TNF • 2 – recherche d'éléments en faveur d'une tuberculose : radiographie thoracique et test cutané tuberculinique systématiques • 3 – recherche d'une tuberculose latente "infection" • AFSSAPS, 2004

  25. PREVENTION DE LA TUBERCULOSE SOUS ANTI-TNF ALPHA • Recommandations françaises • Primo infection : virage • augmentation du diamètre de l'induration du test cutané tuberculinique > 10 mm après contact avec un malade bacillifère • Sujets à risque de réactivation • Malade traité avant 1970 sans une association RFP/PYZ de 2 mois • Test cutané phlycténulaire ou > 10 mm à distance (> 10 ans) du BCG, n'ayant pas eu de tuberculose active traitée • Séquelles importantes de tuberculose de traitement imprécis • Remarque : si tuberculose active traitée 6 mois au moins avec 2 mois RFP/PYZ : pas de risque • AFSSAPS, 2004

  26. PRISE EN CHARGE D'UNE TUBERCULOSE LATENTE SOUS ANTI-TNF • Recommandations françaises • INH (4 mg/kg/j) + RFP (10 mg/kg/j) (ou Rifinah 2 cp/j) x 3 mois • INH (4 mg/kg/j) x 9 mois = sujet âgé, cirrhotique • Si contre indication et/ou souche INH résistante : RFP (10 mg/kg/j) + PYZ (20 mg/kg/j) x 2 mois • Prévention à débuter au moins 3 semaines avant anti-TNF • AFSSAPS, 2004

  27. ANTI-TNF et TUBERCULOSE • Mesures préventives • Mesures simples et efficaces : diminution des cas de tuberculose après anti TNF en 2002 versus 2000/2001 en Espagne Gomes-Reino J. J. et al. Arthristis Rheum. 2003 ; 48 : 2122-2127 Gardam M.A. et al. Lancet Infect. Dis. 2003 : 3 : 148-155

  28. ANTI-TNF ET TUBERCULOSE ACTIVE • Quid de la reprise de l'anti-TNF ? • *Idéalement, pas avant la fin du traitement anti tuberculeux • * Poursuite du traitement anti tuberculeux si reprise de l'anti TNF • *Corticothérapie : peut être administrée selon les manifestations tuberculeuses • AFSSAPS, 2004

  29. ANTI-TNF et TUBERCULOSE ACTIVE • Possibles réactions paradoxales • * 4/6 cas de tuberculose/284 malades traités par infliximab • * 5 à 16 semaines après le diagnostic de tuberculose • * Fièvre 4/4 • Taille d'adénopathies 3/4 Infiltrat pulmonaire et pleurésie ¼ * Traitement mise à plat 2 CS 1 AINS 1 Poursuite du traitement anti tuberculeux, de durée prolongée 9-12 mois Garcia Vidal C. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 40 : 756-9

  30. HISTOPLASMOSE ET ANTI-TNF • N = 14 • Sex ratio équilibré • Age = 44,2 ans (11-78) • Infliximab/etanercept = 12/2 • Délai diagnostic après injection 5 jours – 1 an • (M = 4,25 mois) • Immunosuppresseurs associés 14/14 • Habitat en zone d'endémie • Information du risque infectieux si séjour en zone d'endémie +++ Cas rapportés USA : 42 (39 infliximab, 3 etanercept) • Lee J.H. et al. Arthritis Rheum. 2002 ; 46 ; 2565-2570 • Nakelchik M. et al. Am. J. Med. 2002 ; 112 : 78 • Wood K.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 : 167 ; 1279-1282 • Crum N.F. et al. Medicine. 2005 ; 84 : 291-302

  31. HISTOPLASMOSE ET ANTI-TNF ALPHA • Interrogations • 1 – Date de la ré introduction des anti-TNF : pas de conseil • 2 – Prophylaxie secondaire ? • 3 – Antigénurie/3 mois chez malades traités vivants en zone endémique uniquement ? (possible cas en dehors des zones d'endémie car réactivation possible) • 4 – prophylaxie primaire ?

  32. CRYPTOCOCCOSE PULMONAIRE ET ANTI TNF-ALPHA • * Cas publiés • 1 2 3 4 • Nb injections 3 3 5 3 • Immunosuppresseurs INFL INFL + INFL + INFL + • CS+MTX CS+ MTX CS+MTX • Antigénémie ND + ND - • LCR - ND - - • HC - ND + - • Réponse + + + + • * Cas rapportés : 19 USA (11 inflimab, 8 etanercept) • * Pas de prophylaxie primaire mais secondaire si reprise des anti-TNF • 1 – True D.G. et al. J. Rheumatol. 2002 ; 29 : 1561-63 • 2 – Hage C.A. et al. Chest. 2003 ; 124 : 2395-97 • 3 – Crum N.F. et al. Médicine. 2005 ; 84 : 297-302

  33. ANTI TNF-ALPHA ET ASPERGILLOSE PULMONAIRE • 1 – Rôle du TNF • Augmentation de la production TNF dans les poumons d'une souris infectée par voie nasale ou trachéale • 2 – souris knockout TNF : susceptibilité accrue à aspergillose pulmonaire, avec une diminution du killing plus qu'un défaut de recrutement des cellules immuno-compétentes • 3 – souris traitées par cyclophosphamide infectées expérimentalement avec de l'aspergillus, et recevant anticorps anti-TNF-alpha • Augmentation de la concentration en champignons avec un faible afflux de neutrophiles • Filler S.G. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5208-12

  34. ANTI-TNF et ASPERGILLOSE PULMONAIRE INVASIVE • Age/sexe Maladie IS anti TNF délai/ évolution • antérieurs anti TNF • (mois) • 73/F AR CS+MTX Inflixi. 1 (1) • 58/M AR CS+MTX Inflixi. 2 tuberculose (2) • +MTX • 25/M CR 0 Inflixi. ? Décès (3) • 5 cas / 3 GVH (4) • 6 cas signalés en France (5) • 30 cas USA (20 infliximab, 10 étanercept) (6) • 1 – De Rosa F.G. et al. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2003 ; 24 : 470-471 • 2 – Kloster J.M. et al. Intens. Care Med. 2003 ; 29 : 2327-2329 • 3 – Warris A. et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 344 ; 1099-1110 • 4 – Keenan G.F. et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 344 : 1100 • 5 – Mariette X. Commun. person. • 6 – Crum N.F. et al Medicine. 2005 ; 84 : 291-302

  35. PNEUMOCYSTOSE et ANTI-TNF • 8 cas détaillés : • - avec MTX ou CS + Azathioprine (1, 2) • - évolution favorable • 5 cas rapportés à Centocor (3) • 16 cas signalés en France (4) • 1 – Tri T.L. et al. Rheumatol. 2002 ; 41 : 951-952 • 2 – Stratakos G. et al. Eur. Resp. J. 2005 ; 26 : 354-7 • 3 - Keenan G.F. et al. N. Engl. J. Med. 2001 : 344 : 1100 • 4 – Mariette X. Commun. person.

  36. ANTI-TNF  et AUTO-IMMUNITE • Lupus érythémateuxRare • * Infliximab (1, 2) • 3/880 (pleuropéricardite) ; 2/125 malades CR • * Etanercept (3) • 4 cas, après 3 à 14 mois • Anti DNA 4/4, anti histone ¾ • Pleuropéricardite 1 • Evolution favorable après arrêt Etanercept • 1 – Markham A. et al. ADIS Drug Eval. 2000 ; 59 ; 1341-1359 • 2 – Vemeire S. et al. Gastroenterology ; 2003 ; 125 : 32-39 • 3 – Shakoor N. et al. Lancet. 2002 ; 359 – 579-580

  37. LYMPHOMES et ANTI-TNF • Caractéristiques des cas rapportés à la FDA • - 0,6 % des malades traités par Infliximab • - principalement LNH-B à grandes cellules • - immunosuppresseurs antérieurs • - survenue précoce < 8e semaine = 50 % • - régression après arrêt de l'anti-TNF = 2 cas • Brown S.L. et al. Athritis Rheum. 2002 ; 46 : 3151-3158 • Case Recors. N. Engl. J. Med. 2006 ; 354 : 1178-84

  38. ANTICYTOKINES : SURVEILLANCE POST-AMM • • nécessaire car nouvelles indications et volume croissant de prescriptions •  réseaux de surveillance des effets secondaires, notamment infectieux pour améliorer leur prévention : en France : R.A.T.I. O. • (APPIT – SPILF – SPLF – SNFGE – SNFMI – SFR) • France 2003 : répartition des infections sévères • tuberculose 46 % • virus 31 % • bactérie 16 % • mycose 7 %

  39. RITUXAMAB ET PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE • Rituxamab = anticorps anti CD20 :  lymphome B non hodgkinien et leucémie lymphoide chronique • Pneumopathie interstitielle fonctionnelle et radiologique non fébrile • Réversible sous corticothérapie • Survenant précocement après 1ère ou 4ème cure • Rare : 0,03 %/300 000 malades • Burton C. et al. • Benuyes M.C. et al. • N. Engl. J. Med. 2003 : 348 ; 2690-2691

  40. NATALIZUMAB ET SCLEROSE EN PLAQUES • * 1er inhibiteur de l'alpha 4 intégrine, nouvelle classe thérapeutique d'inhibiteurs de molécules d'adhésion • * 2 essais pour des poussées de SEP : • n° 1 : 927 malades : 627 traités, 315 placebo • n° 2 : 1171 malades : 589 traités, 582 placebo •  pas  des complications pulmonaires entre les groupes (pas de tuberculose) • (NB : LEMP/JC virus) • Rudick R.A. et al. N. Engl. J. Med. 2006 ; 354 : 911-23 • Polman C.M. et al. N. Engl. J. Med. 2006 ; 354 : 899-90 • Yousri T.A. et al. N. Engl. J. Med. 2006 ; 354 : 924-33

  41. PNEUMOPATHIE AU SIROLIMUS (Rapamycine) • 1 – 24/217 greffés rénaux en 7 ans = 11 % • 2 – toux = 24 fièvre = 16 dyspnée = 8 • 3 – Evolution 2-4 jours : 16/24 • 1 mois : 8/24 • 4 – LBA lymphocytose > 45 % = 19 % • éosinophile > 13 % = 3 •  PNN = 6 (1er LBA) • hémorragique = 2 • 5 – TDM opacités bilatérales asymétriques, périphériques, BOOP-like • 6 – Evolution favorable après arrêt 19 en 2 semaines • CS 1 mg/kg/j = 3 • Champion L. et al. Ann. Intern. Med. 2006 ; 144 : 505-9

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